Neuropathische Schmerzen entstehen nach Verletzungen oder Erkrankungen von peripheren Nerven oder des Zentralnervensystems. Im Bereich der peripheren Nerven sind Polyneuropathien, Neuralgien, Deafferenzierungsschmerzen, Phantomschmerzen, Stumpfschmerzen, postherpetische Neuralgie, sympathische Reflexdystrophie und Engpasssyndrome die wesentlichen und häufigen Ursachen neuropathischer Schmerzen. Bei den Polyneuropathien, die ihrerseits durch viele Erkrankungen bedingt sein können, sind es vor allem die diabetische Polyneuropathie und entzündlich bedingte Polyneuropathien, die neuropathische Schmerzen verursachen. Rückenmarksverletzungen und Thalamusläsionen sind die häufigsten Ursachen zentral bedingter neuropathischer Schmerzen. Ätiologie und Klinik neuropathischer Schmerzen

Neuropathische Schmerzen sind durch chronisch brennende oder stechende Schmerzen gekennzeichnet. Gelegentlich kommen einschießend attackenartige Schmerzen hinzu oder sind die alleinige Schmerzart. Einige Patienten berichten über eine Zunahme der Schmerzen in den nächtlichen Ruhephasen. Darüber hinaus lassen sich durch nicht schmerzhafte Reize Schmerzen hervorrufen (Allodynie). So kann das Bestreichen des Hautareals mit einem Wattestäbchen oder mit dem Finger Schmerzsensationen erzeugen.Weiterhin lösen schmerzhafte Reize einen intensiveren Schmerz aus (Hyperalgesie). Leichte Stiche mit einer sterilen Kanüle,Wärme- oder Kältereize erzeugen einen heftigen Schmerz. Allodynie und Hyperpathie sind typische Untersuchungsbefunde, um die Diagnose eines neuropathischen Schmerzes zu stellen. Der Diabetes mellitus ist in Deutschland sicherlich die häufigste Ursache einer Polyneuropathie. Neben der symmetrischen, distal betonten Neuropathie gibt es noch die Schwerpunktneuropathie, die craniale Neuropathie und die autonome Neuropathie, die alle jeweils einzeln oder auch in Kombination mit einer der anderen Formen auftreten können. Die Prävalenz der diabetischen Neuropathie wird in Abhängigkeit der Methode, wie die Neuropathie erfasst wurde, zwischen 28,5 und 66% beziffert (1). Die Dauer des Diabetes und die Stoffwechsellage sind Faktoren, die das Auftreten einer Neuropathie bedingen. Die Prävalenz der schmerzhaften diabetischen Neuropathie wird mit 11 bis 20% beziffert. Der Schmerz wird als brennend, einschießend oder stechend beschrieben. Daneben können Missempfindungen wie Kribbeln, Verkrampfungen oder Ziehen bestehen. Alle diese Beschwerden haben häufig die Eigenschaft, in Ruhe, besonders beim Einschlafen, stärker zum Tragen zu kommen.

Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen
Die Symptomkonstellation neuropathischer Schmerzen legt vor allem eine Übererregbarkeit peripherer und/oder zentraler Neurone nahe. Durch eine Nervenaffektion kann es zu einer anhaltenden Aktivität der peripheren nociceptiven C-Fasern kommen, die direkt zum neuropathischen Schmerz beiträgt (2). Hierbei spielen besonders ektope Nervenimpulse eine wesentliche Rolle. Die anhaltende Aktivität peripherer nociceptiver Fasern ruft plastische Veränderungen im zentralen Nervensystem, an erster Stelle im Rückenmark, hervor. Folge hiervon ist, dass die Aktivität der C-Fasern, aber auch die der niederschwelligen Mechanorezeptoren (A-beta und A-delta), zu einer verstärkten Antwort der zentralen nociceptiven Neurone führt (wind-up). Diese zentrale Verstärkung kommt dadurch zustande, dass aus den zentralen Endigungen der C-Fasern Glutamat freigesetzt wird, welches wiederum die Glutamatrezeptoren der Hinterhornneurone erregt (2).Aufgrund der starken und anhaltenden Aktivität der C-Fasern wird vermehrt Glutamat freigesetzt, welches über die Stimulation der N-Methyl-DAspartat (NMDA)-Rezeptoren, einem Subtyp von Glutamatrezeptoren, zu einer Amplifikation der Rezeptor-vermittelten Aktivität führt (Abb. 1). Darüber hinaus wird über die Aktivierung der Glutamatrezeptoren einschließlich der metabotropen Glutamatrezeptoren das intrazelluläre Kalzium erhöht, welches seinerseits verschiedene Enzymkaskaden aktiviert und die Transkription von immediate-early Genen induziert. Diese Veränderungen auf Enzym- und Genebene tragen ebenfalls dazu bei, dass die synaptische Effizienz zwischen dem primär afferenten Neuron und dem postsynaptischen Neuron verstärkt wird. So kann die Aktivierung der immediate-early Gene über die Kontrolle von Zielgenen, die für Präkursoren von Neurotransmittern, Rezeptoren oder Second-Messenger-Systemen kodieren, eine Veränderung der Empfindlichkeit des postsynaptischen Neurons herbeiführen. Neben dieser synaptischen Plastizität kommt es durch eine Degeneration von C-Fasern zu einer anatomischen Reorganisation synaptischer Strukturen im Hinterhorn. Intakte Berührungsafferenzen bilden neue anatomische Verbindungen mit zentralen nociceptiven Neuronen aus (3). Hieraus resultiert, dass normale Berührungen als Schmerz wahrgenommen werden (Allodynie).

Abbildung 1: Prä- und postsynaptische Veränderungen auf Rückenmarksebene, die nach Erkrankung eines peripheren Nervens zu den neuropathischen Schmerzen beitragen. präN: präsynaptisches Neuron; postN: postsynaptisches Neuron; Pfeil: erhöhte Aktivität; ausgefüllte Kreise:Transmitter Glutamat; NMDA: N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor; IP3: Inositoltriphosphat; IEG: immediate-early Gene. (Bild: Block)

Klinische Studien
Antidepressiva
Die schmerzlindernde Wirkung der trizyklischen Antidepressiva wird durch eine Hemmung zentraler aszendierender Schmerzimpulse und eine Verstärkung deszendierender schmerzhemmender Bahnen vermittelt. Dieser Effekt ist von der antidepressiven Wirkung unabhängig. In mehreren kontrollierten Studien an Patienten mit diabetischer Neuropathie konnte eine Wirksamkeit der trizyklischen Antidepressiva belegt werden (4,5,6). Hierbei zeigte sich, dass sowohl die ständigen Schmerzen als auch die einschießenden Schmerzen positiv beeinflusst werden. Direkt vergleichende Studien und Metaanalysen machen deutlich, dass es hinsichtlich der Wirksamkeit keine signifikanten Unterschiede zwischen den trizyklischen Antidepressiva mit ausgeglichener Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin wie Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin und den trizyklischen Antidepressiva gibt, die relativ selektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen wie Desipramin, Nortriptylin oder Maprotilin (4,5,7,8). Die Datenlage für die Serotoninwiederaufnahmehemmer ist nicht so einheitlich. In einer Plazebokontrollierten Studie konnte durch Citalopram in einer Dosis von 40 mg/die eine signifikante Schmerzreduktion erzielt werden (9). Paroxetin war in einer randomisierten Vergleichsstudie mit Imipramin im cross-over Design zwar wirksam, aber dem Imipramin unterlegen (10). Eine weitere Vergleichsstudie an Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie mit Amitriptylin, Desipramin, Fluoxetin und Plazebo konnte nur für Amitriptylin und Desipramin eine Überlegenheit gegenüber Plazebo nachweisen, nicht jedoch für Fluoxetin (4).

Antiepileptika
Der Mechanismus der schmerzlindernden Wirkung der Antiepileptika ist nicht geklärt. Stabilisierung der Membran und Reduktion der Glutamatfreisetzung werden als mögliche Mechanismen diskutiert. Für die sogenannten „alten“ Antiepileptika Phenytoin und Carbamazepin gibt es zwei Studien, die eine signifikante Schmerzlinderung gegenüber Placebo bei der diabetischen Polyneuropathie nachweisen (11,12). In einer neuen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen unterschiedlicher Genese, die bereits mit einer Rückenmarkstimulation versehen wurden und die während der Studie inaktiviert wurde, konnte eine Zunahme der Schmerzen durch Carbamazepin verringert bzw. verzögert werden (13). Zwei randomisierte doppelblinde Studien belegen die analgetische Wirksamkeit von Gabapentin bei der diabetischen Polyneuropathie (14,15). In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit einer schmerzhaften diabetischen Neuropathie konnte unter Lamotrigin in einer Dosis bis zu 400 mg/die eine deutliche Schmerzreduktion erzielt werden (16). Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen unterschiedlicher Genese konnte keine signifikante Schmerzreduktion durch Lamotrigin aufzeigen (17). Sowohl die Dosis von 200 mg/die als auch die heterogene Zusammensetzung hinsichtlich der Ätiologie der neuropathischen Schmerzen werden als mögliche Gründe für das negative Ergebnis diskutiert. wurde in einer randomisierten, Placebo- kontrollierten Studie an Patienten mit diabetischer Neuralgie belegt (24).

Tab 1: Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um bei einem Patienten eine mehr als 50%ige Reduktion der Schmerzen zu erzielen. (Daten: Sindrup u. Jensen) Tab. 2: Nebenwirkungen und Kontraindikationen der Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

NMDA-Rezeptor-Antagonisten
Aufgrund der skizzierten Pathophysiologie des neuropathischen Schmerzes erscheinen NMDA-Rezeptor-Antagonisten als geeignete Substanzen zur Therapie dieser Schmerzen. Dextromethorphan ist ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist, der bisher in Deutschland als Antitussivum auf dem Markt ist. In einer doppelblinden, kontrollierten Studie im cross-over- Design zur Wirksamkeit von Dextromethorphan bei neuropathischen Schmerzen konnte mit Tagesdosen von 40,5 bzw. 81 mg kein Unterschied zu Placebo beobachtet werden (18). In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit von Dextromethorphan auf die schmerzhafte diabetische Neuropathie und die postherpetische Neuralgie untersucht (19). Unter einer mittleren Dosis von 381 mg/die konnte der Schmerz der diabetischen Neuropathie deutlich gelindert werden, wohingegen die postherpetische Neuralgie nicht beeinflusst wurde. Diese Ergebnisse konnten für Dextromethorphan in einer zweiten Studie bestätigt werden (20). Der andere in dieser Studie untersuchte NMDA-Rezeptor-Antagonist Memantine war jedoch nicht wirksam.

Opiate
Opiate binden spezifisch an zentrale und auch an periphere Opiat-Rezeptoren und führen so zu einer Analgesie. Auch wenn lange Zeit die Wirksamkeit der Opiate in der Behandlung neuropathischer Schmerzen angezweifelt wurde, gibt es jetzt einige Studien, die sie belegen. Tramadol konnte in zwei Placebo-kontrollierten Studien an Patienten mit einer schmerzhaften Polyneuropathie eine deutliche Überlegenheit gegenüber Placebo erzielen (21,22). Hierbei zeigte sich, dass Tramadol neben dem Dauerschmerz auch die Allodynie positiv beeinflusste. In einer anderen Studie konnte für das potentere Opioid Fentanyl gezeigt werden, dass es neuropathische Schmerzen unterschiedlicher Genese reduziert (23). Die Wirksamkeit des Opiates Oxycodon wurde in einer randomisierten, Placebo- kontrollierten Studie an Patienten mit diabetischer Neuralgie belegt (24).


Alpha-Liponsäure
Die Alpha-Liponsäure ist ein lipophiles Antioxidans,welches im Tierversuch die Regeneration geschädigter Nervenfasern unterstützt. In mehreren klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Alpha-Liponsäure auf die diabetische Neuropathie untersucht. Auch wenn sich in zwei Studien positive Effekte auf neuropathische Symptome wie Brennen, Parästhesien und Schmerzen nachweisen ließen (25,26), verzeichneten andere Studien keine Effekte gegenüber Plazebo (27,28). Neben der widersprüchlichen Datenlage bezüglich der Wirksamkeit gibt es auch Unklarheiten hinsichtlich der Applikationsart.Aus den Studien und dem klinischen Alltag entsteht der Eindruck, dass positive Effekte nur nach der parenteralen Gabe zu bemerken sind.

Capsaicin
Im Gegensatz zu den bisher besprochenen Substanzen wird Capsaicin nicht systemisch angewendet, sondern als Salbe auf das betreffende Hautareal aufgetragen. Capsaicin führt bei chronischer Anwendung zu einem reversiblen Funktionsverlust der nociceptiven Afferenzen und bewirkt so eine Schmerzreduktion. In fünf kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Capsaicin bei der diabetischen Neuropathie untersucht und es zeigte sich bei drei Studien eine gegenüber Placebo signifikante Schmerzlinderung, die in den beiden anderen Studien nicht nachgewiesen werden konnte (29,30,31,32,33).

Tab. 2: Nebenwirkungen und Kontraindikationen der Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Pragmatische Therapie
Die pragmatische Therapieentscheidung bei den neuropathischen Schmerzen sollte auf dem Boden der Evidenz basierten Medizin erfolgen. Neben Qualität und Ergebnis der klinischen Studien ist die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um bei einem Patienten eine mehr als 50%ige Reduktion der Schmerzen zu erzielen (number needed to treat, NNT), ein weiterer Parameter, der als Entscheidungshilfe herangezogen werden kann (Tab. 1). Bei der Therapieentscheidung für den einzelnen Patienten spielen zudem die bekannten Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen der Medikamente auch eine wichtige Rolle (Tab. 2). Die trizyklischen Antidepressiva haben sich als Therapie der 1.Wahl etabliert. Amitriptylin, für das es die meisten Studien gibt, wird unter den trizyklischen Antidepressiva am häufigsten für diese Indikation eingesetzt. Die Dosierung liegt im Bereich von 25 bis 150 mg/die. Alternativ können andere trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Desipramin verabreicht werden. Bei Versagen oder Unverträglichkeit dieser Therapie stellen die Antiepileptika Carbamazepin, Gabapentin und Lamotrigin eine Option dar. Die Dosierungen betragen bis 800 mg/die für Carbamazepin, bis 3600 mg/die für Gabapentin und bis 400 mg/die für Lamotrigin. Aufgrund der Ergebnisse der klinischen Studien und der Tatsache, dass Gabapentin und Lamotrigin nicht nur die einschießenden Schmerzen, sondern auch die Dauerschmerzen lindern, ist diesen beiden der Vorzug vor Carbamazepin zu geben. Bei fehlendem Ansprechen auf diese Therapie ist eine Ergänzung entweder mit transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS) oder bei sehr lokalisierten Schmerzen mit Capsaicin zu erwägen. Im nächsten Schritt sollten erst niederpotente Opioide wie Tramadol und dann stark wirksame Opioide eingesetzt werden. Erst bei Versagen all dieser konservativen Maßnahmen sind invasive Therapien wie Rückenmarkstimulation gerechtfertigt. Generell ist in der Behandlung neuropathischer Schmerzen zu beachten, dass die Patienten über die Natur der Erkrankung aufgeklärt werden müssen. Im Hinblick auf die Compliance muss den Patienten die Wirkung der einzusetzenden Medikamente erklärt werden. Hierbei ist vor allem darauf einzugehen, dass bei vielen Medikamenten der zu erwartende Effekt erst nach einigen Wochen der Behandlung unter einer höheren Dosierung eintritt. Bis zu diesem Zeitpunkt können die Nebenwirkungen das Bild dominieren. Zudem besteht die zu erwartende Wirkung in der Regel in einer Reduktion der Schmerzen und nicht in einer Schmerzfreiheit. Bei der Rückmeldung eines fehlenden Therapieerfolges ist vor dem Umstellen auf ein anderes Medikament zu prüfen, ob die verabreichte Dosierung und die Behandlungsdauer ausreichend waren.

Generell ist in der Behandlung neuropathischer Schmerzen zu beachten, dass die Patienten über die Natur der Erkrankung aufgeklärt werden müssen. Im Hinblick auf die Compliance muss den Patienten die Wirkung der einzusetzenden Medikamente erklärt werden. Hierbei ist vor allem darauf einzugehen, dass bei vielen Medikamenten der zu erwartende Effekt erst nach einigen Wochen der Behandlung unter einer höheren Dosierung eintritt. Bis zu diesem Zeitpunkt können die Nebenwirkungen das Bild dominieren. Zudem besteht die zu erwartende Wirkung in der Regel in einer Reduktion der Schmerzen und nicht in einer Schmerzfreiheit. Bei der Rückmeldung eines fehlenden Therapieerfolges ist vor dem Umstellen auf ein anderes Medikament zu prüfen, ob die verabreichte Dosierung und die Behandlungsdauer ausrei- chend waren. Die Beachtung dieser Vorschläge führt über eine bessere Compliance zu einer erhöhten Chance auf einen Therapieerfolg.

Prof. Dr. med. Frank Block, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Aachen, Pauwelsstr. 30, 52057 Aachen Tel: 0241-8089625; Fax: 0241-8082444; e-mail: fblock@ukaachen.de