Rheumatoide Arthritis: Chronobiologische Behandlung der Morgensteifigkeit
Eine neuartige Tempus-Tablette steht ab dem 15. April 2009 zur Verfügung. Sie ist zugelassen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA), insbesondere bei Morgensteifigkeit. Dank einer innovativen Galenik setzt die Tempus-Tablette, am Abend eingenommen, den Wirkstoff genau zu dem Zeitpunkt frei, an dem sich die Morgensteifigkeit entwickelt, nämlich nachts. Auf diese Weise wird die Dauer der Morgensteifigkeit um die Hälfte reduziert. Glucocorticoide (GC) gehören auch nach 60 Jahren zu den wirksamsten Modulatoren von Entzündungsprozessen und Immunfunktionen. Ohne ihren Einsatz wären viele Erkrankungen nicht effektiv zu therapieren, so Prof. Dr. Frank Buttgereit, Charité Berlin.
Ein charakteristisches Merkmal der GC ist die Vielzahl ihrer Wirkungen sowohl auf Zell- als auch auf Organismusebene, die zudem noch dosis- und zeitabhängig sind. Dadurch werden viele therapeutisch erwünschte Effekte erzielt. Leider können dadurch – insbesondere bei längerer Gabe von höheren Dosen – aber auch unerwünschte Wirkungen hervorgerufen werden. Zu den bekanntesten gehören die Cushing-Symptomatik, Gewichtszunahme, Nebenwirkungen an der Haut und am Auge sowie die Osteoporose. Durch verbesserte Therapieschemata, die Anwendung möglichst niedriger Dosen und durch gegensteuernde Maßnahmen (z.B. zur Prävention bzw. Behandlung der GC-induzierten Osteoporose) können diese Nebenwirkungen minimiert werden. Dennoch ist die Diskrepanz zwischen Wirksamkeit und potentiellem Nebenwirkungsrisiko eine treibende Kraft für die Entwicklung optimierter GC (bzw. Rezeptorliganden).
Beispiele für diese Entwicklungen sind liposomale Glucocorticoide, NO-Glucocorticoide, Selektive Glucocorticoid Rezeptor Agonisten (SEGRA) und das modified-release (MR) Prednison. Über die letztgenannte Entwicklung haben wir kürzlich in einer im The Lancet publizierten Arbeit berichtet. Der Ausgangspunkt für diese Studie war die Vermutung, dass die bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) bisher übliche Gabe von synthetischen Glucocorticoiden zwischen 6 und 8 Uhr morgens nicht optimal (d.h. zu spät) ist, weil der nächtliche Anstieg von Botenstoffen der Entzündung (z.B. Interleukin 6) zu diesem Zeitpunkt bereits zu Gelenkentzündung, Gelenkschwellung und subjektiven Symptomen wie Morgensteifigkeit geführt hat. Daher könnte es effektiver sein, den Anstieg der Entzündungsmediatoren schon in der Nacht zu verhindern und somit das Auftreten morgendlicher Symptome wie Morgensteifigkeit günstig zu beeinflussen.
Auf der Grundlage dieser Überlegungen wurde eine Prednison-Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung (modified-release, MR) entwickelt (Lodotra®). Diese Tablette wird gegen 22 Uhr eingenommen und setzt den Wirkstoff Prednison etwa 4 Stunden später (also um ~ 2 Uhr nachts) frei. Die Wirksamkeit und die Sicherheit dieser neuartigen GC-Medikation wurden in einer kontrollierten klinischen Studie an 288 Patientinnen und Patienten mit aktiver RA untersucht. In den ersten drei Monaten der doppelblinden Behandlungsphase erhielt die eine Hälfte der Patienten die neue MR-Prednisontablette, die andere Hälfte wurde mit Standard-Prednison behandelt. Im Ergebnis dieser Studie (CAPRA-1: Circadian Administration of Prednisone in RA) wurde festgestellt, dass die Dauer der Morgensteifigkeit der Gelenke bei denjenigen Patienten, die die neue MR-Tablette abends erhalten hatten, im Vergleich zum Ausgangswert deutlich verringert war (minus 22,7%), während sie bei den Patienten, die die Standardtablette wie üblich morgens erhielten, unver-ändert blieb (minus 0.4 Prozent). Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch signifikant (p=0,045) (1). Dieser Effekt war bereits zwei Wochen nach Behandlungsbeginn erkennbar. Auch die Konzentration des Entzündungsmediators Interleukin-6 war in der MR-Prednison-Patientengruppe erniedrigt. Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden keine Unterschiede zwi-schen der klassischen morgendlichen und der neuen abendlichen Gabe des Prednisons bzw. MR-Prednisons gefunden, weder in der Art noch in der Häufigkeit der bekannten Nebenwirkungen (1).
Nach der Entblindung, in der so genannten offenen Phase, wurden beide Pa-tientengruppen über neun Monate mit Prednison MR weiterbehandelt. Am Ende der insgesamt 12-monatigen Behandlung war die Dauer der Morgensteifigkeit in beiden Gruppen gegenüber dem Ausgangswert um etwa die Hälfte reduziert. Bei den Patienten, die zuvor die Standardtherapie erhalten hatten, sanken in der offenen Phase die IL-6-Spiegel auf ein ähnliches Niveau wie bei der Prednison MR-Gruppe. Im Hinblick auf die Verträglichkeit wurden keine Auffälligkeiten beobachtet.
