Steigende Lebenserwartung der Hämophilie A-Patienten - Herausforderungen in der Therapie
Durch die wirksame und bewährte Therapie mit Blutgerinnungsfaktoren, die prophylaktische Behandlung und therapeutische Optionen bei chronischen Virusinfektionen steigt die Lebenserwartung der Hämophilie A -Patienten. Dies stellt die Ärzte vor neue Herausforderungen. Denn es gibt noch relativ wenig Erfahrungen mit altersbedingten Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Krankheiten bei hämophilen Patienten. Dies war auch ein Thema bei der Bayer Schering Pharma Hematology Conference "Bridging the gap between science & practice" in Riga, Litauen.
"Die Lebenserwartung der Patienten, die keine HIV-Infektion oder schwere Hämophilie haben, ist mittlerweile in einigen Ländern nahezu normal", sagte Dr. Gerry Dolan, Nottingham University Hospitals, Großbritannien. Dies wird durch eine Studie (1) mit 6.018 Patienten belegt. Die mittlere Lebenserwartung der Studienteilnehmer mit schwerer Hämophilie ohne HIV-Infektion betrug 63 Jahre. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung lag die mittlere Lebenserwartung zwischen 1985 und 1999 bei 75 Jahren.
Demzufolge erhöht sich in Zukunft die Anzahl betroffener älterer Patienten. Sie werden mit typischen altersbedingten Krankheiten konfrontiert werden. "Ältere Hämophilie-Patienten, wie andere ältere Personen auch, haben ein erhöhtes Risiko für Krebs, kardiovaskuläre und andere altersbedingte Krankheiten", erklärte Dolan.
Um dieser Herausforderung zu begegnen und Lösungen zu finden, hat Bayer Schering Pharma die ADVANCE Arbeitsgruppe ins Leben gerufen. ADVANCE steht für Age-related Development ANd ComorbiditiEs in hemophilia. In dieser Initiative arbeiten engagierte und renommierte europäische Experten zusammen. Sie haben es sich zur Aufgabe gemacht, epidemiologische und Therapiedaten aus Fallstudien, Registern und Datenbanken zu sammeln und daraus Behandlungsstrategien für wichtige therapeutische Bereiche zu erarbeiten.
"Kardiovaskuläre Krankheiten stellen wohl die größte Herausforderung dar", betonte Dr. Roger E. Schutgens, University Medical Center Utrecht, Niederlande. "Wir sind mit diesen Komorbiditäten immer öfter konfrontiert." Vorhofflimmern ist ein Beispiel dafür, ein zunehmendes Problem, das mit Komplikationen wie ischämischer Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Tod verbunden ist. Zwar ist die Antikoagulation mit Warfarin eine effektive Therapieoption, bei der die relative Risikoreduktion für einen Schlaganfall 45 bis 86 Prozent beträgt, doch muss bei Hämophilie-Patienten eine Balance zwischen dieser präventiven Behandlung und dem dadurch bedingten erhöhten Blutungsrisiko gefunden werden, was den Einsatz dieses Medikaments erschwert.
Ein weiteres großes Problem ist die ischämische Herzkrankheit. Während frühere Studien darauf hindeuteten, dass Hämophilie sogar davor schützen könnte, konnte dies in einer neueren Veröffentlichung (2) nicht bestätigt werden. Die Studie wies nach, dass die Inzidenz an kardiovaskulären Krankheiten bei Hämophilie-Patienten mit 8,5 Prozent ähnlich hoch liegt wie in der männlichen Allgemeinbevölkerung im Alter über 44 Jahre, betonte Dr. Pål André Holme, Oslo University Hospital, Norwegen. Wie bei Vorhofflimmern stellt sich bei ischämischen Herzkrankheiten das Problem, wie Hämophile mit den empfohlenen gerinnungshemmenden Medikamenten behandelt werden sollen, ohne das Risiko für eine schwere Blutung zu steigern. "Hier ist noch viel Forschungsarbeit notwendig", so Holme.
"Osteoporose ist eine andere, bisher unterschätzte Begleiterkrankung", sagte Dr. Angela Huth-Kühne, Kurpfalzkrankenhaus, Heidelberg. Besonders Patienten mit schwerer Hämophilie A haben ein Risiko für eine verminderte Knochendichte. Dies lässt sich auf eine geringe körperliche Aktivität, Einschränkungen in den Gelenkbewegungen, Vitamin-D-Mangel, Entwicklung von Hemmkörpern, geringem Körpergewicht und Hepatitis- und HIV-Infektionen zurückführen. Deshalb ist bei diesen Patienten eine Basistherapie bestehend aus körperlicher Aktivität, Physiotherapie und Vitamin C und Calcium-Gabe notwendig. Die spezifische medikamentöse Therapie besteht in der Verordnung von Bisphosphonaten. "Beobachtungsstudien (3) zufolge könnte die frühe Prophylaxe im Kindesalter die Knochendichte bei schwerer Hämophilie erhalten", schloss Huth-Kühne.
"Wir haben jetzt erkannt, dass die höhere Lebenserwartung der Patienten eine medizinische Aufgabe darstellt, mit dem wir uns befassen müssen. Mit einer sorgfältigen Planung sollte es möglich sein, Empfehlungen zur Behandlung der Komorbiditäten zu erarbeiten", betonte Dolan.
Medizinische Versorgung in Europa nicht einheitlich "Die zunehmende Lebenserwartung und die erfolgreiche Prävention der meisten Blutungen sind das Resultat des schnellen Fortschritts der Hämophilie-Behandlung in Europa in den letzten 25 Jahren", sagte Dr. Jerzy Windyga, Institut für Hämatologie und Transfusionsmedizin, Warschau, Polen. Die Qualität der medizinischen Versorgung ist in Europa jedoch nicht einheitlich. Während der Fortschritt in den reichen Ländern zu einer Abnahme der Sterblichkeit wegen Blutungen auf weniger als zehn bis 20 Prozent geführt hat, sterben in wirtschaftlich schwächeren Ländern zirka 90 Prozent der Patienten an Blutungskomplikationen. Die Frage, wie alle Hämophilen in Europa eine optimale Behandlung erhalten können, bleibt unbeantwortet, schloss Windyga.
Ausblick in die Zukunft viel versprechend: In der Zwischenzeit läuft die Forschung auf Hochtouren. "Die nächsten zwei Jahrzehnte versprechen hinsichtlich einer verbesserten Hämophilie-Behandlung spannend zu werden", sagte Dr. David Lillicrap, Queen’s University, Kingston, Kanada. Viel Arbeit wird darin investiert, Substitutionstherapien mit Molekülen zu entwickeln, die einen größeren Nutzen als die jetzige Therapie bieten. Dabei ist das Ziel, die Wirkdauer der Gerinnungsfaktoren im zirkulierenden Blut zu verlängern. Die Strategien zielen z.B. darauf ab, die Proteine an Polymere zu binden.
Am weitesten fortgeschritten ist ein rekombinanter, mit Saccharose formulierter FVIII (rFVIII-FS/ Kogenate Bayer), der an pegylierte Liposomen (PEGLip-rFVIII-FS) gebunden ist. Diese Entwicklung wird von Bayer HealthCare in Zusammenarbeit mit Zilip-Pharma, ein Unternehmen mit großer Erfahrung in der Liposomen-Technologie, durchgeführt.
PEGLip-rFVIII-FS wird gegenwärtig in der ersten internationalen klinischen Studie geprüft. Wenn dieses Produkt zur Marktreife gelangt, könnte es die Lebensqualität der Patienten beträchtlich verbessern, da weniger Injektionen für die Prophylaxe notwendig wären.
Des Weiteren wird an der Gentherapie gearbeitet. In-vivo-Studien zum Gentransfer mit viralen Vektoren machen Fortschritte. Optionen, mit genetisch modifizierten Progenitorzellen eine Hämophilie-Therapie zu entwickeln, werden ebenfalls erforscht. "Der Ausblick auf die Zukunft sieht äußerst vielversprechend aus", schloss Lillicrap.
(1) Darby SC et al Blood 2007; 110: 815-25
(2) Kulkarni R et al Am J Hematol 2005; 79: 36-42
(3) Khawaji M et al Haemophilia 2009; 15: 261-6
