Wenn sich körperliche und geistige Leistungsfähigkeit der längeren Lebensarbeitszeit anpassen sollen, sind neue Vorsorge-Konzepte gefragt. Für den Beginn einer langfristigen Prävention von Alterserkrankungen sind wahrscheinlich die „mittleren Jahre“ die richtige Zeit. Wenn man voraussetzt, dass die meisten Alterserkrankungen pathophysiologisch zwischen dem 40sten und 50sten Lebensjahr beginnen und die Prävention spätestens dann auch einsetzen sollte, sind randomisierte placebokontrollierte Interventionsstudien mit harten Endpunkten praktisch kaum durchführbar. Die Zeitskalen sind viel zu lang. Deshalb tut sich die „evidence based medicine“ mit der Langzeitprävention schwer. Somit gibt es auch keine Leitlinie oder anerkannte Rationale für eine Präventionsstrategie. Durch Vernetzen der verfügbaren Informationen, wie epidemiologischen Daten aus Kohortenstudien, Mechanismen der Krankheitsentstehung und der Biochemie von Vitaminwirkungen lässt sich jedoch ein biologisch plausibles Konzept entwickeln.

Kritisch gelesen liefern auch Studien mit unklaren Ergebnissen wertvolle Hinweise. Dafür reicht es jedoch nicht, nur die Abstracts zu überfliegen, was uns die HOPE-2-Publikation [6] anschaulich vor Augen führte.


Sekundärprävention: Der Endpunkt ist nah

B-Vitamin-Interventionsstudien wurden mit Risikopatienten und bereits Kranken durchgeführt. Man erhoffte sich kurze Studien-Laufzeiten – ein Denkfehler, wie sich herausstellte, denn Prävention ist nicht Therapie. Es dauert offenbar länger als 3 Jahre, bis sich Unterschiede zwischen Placebo und B-Vitamin-Gruppe nachweisen lassen. Das zweite Problem war, dass die Größe des zu erwartenden Effekts der Vitamine in der Sekundärprävention falsch eingeschätzt wurde. Je kleiner der Effekt, desto größer die erforderliche Teilnehmerzahl. Wird die Zahl unterschritten, ist die statistische „Power“ der Studie zu gering, und das Ergebnis erlaubt keine Schlussfolgerungen [1; 2].






Herz-Kreislauf-Patienten müssen zahlreiche Medikamente einnehmen, die ebenfalls auf eine Prognose-Verbesserung zielen. Deshalb war der zusätzliche Effekt durch die B-Vitamine bei diesen Patienten klein und alle bis heute abgeschlossenen Studien sind isoliert betrachtet „underpowered“. Nur eine Metaanalyse der Studien kann in einem solchen Fall zu einem Ergebnis führen. Da die Risikosenkung durch die B-Vitaminbehandlung beim Endpunkt Schlaganfall auf etwa 20% geschätzt wird, braucht man mindestens 12.000 Patienten für eine Aussage zur Wirksamkeit. Diese Daten stehen inzwischen zur Verfügung und sind Gegenstand einer Metaanalyse [3].


Ergebnis zum Endpunkt Herzinfarkt steht noch aus

Für den Endpunkt Herzinfarkt scheint die Risikosenkung in der Sekundärprävention geringer zu sein. Wäre sie 10% bräuchte man 60.000 Patienten. Experten vermuten, dass die B-Vitaminbehandlung unter den Bedingungen der bereits durchgeführten Studien das Risiko für einen Herzinfarkt um 12% bis 15% verringert. Sobald alle Studien zusammen 50.000 Teilnehmer haben, lohnt sich eine Metaanalyse.

In Kürze werden die Daten von WENBIT (Western Norway B-vitamin intervention trial), einer weiteren großen Studie publiziert. Sie wurde bereits am ESC in Wien präsentiert. Erwartungsgemäß lassen die Ergebnisse dieser Studie außerhalb einer Metaanalyse keine Schlussfolgerungen auf die präventive Wirkung der B-Vitamine auf das Herzinfarktrisiko zu.

Nach 3 großen (VISP [4], NORVIT [5], HOPE-2 [6]) und vielen kleinen Studien zur Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen mit B-Vitaminen kennt man nun aufgrund der o. g. Metaanalyse der vorhandenen Daten [1] das optimale Design für Studien zur Herz-Kreislauf-Prävention mit B-Vitaminen:

• Dauer mindestens 5 Jahre
• Teilnehmerzahl dem zu erwartenden Effekt anpassen (Power)
• Erhöhte Homocysteinwerte als Einschlusskriterium
• Behandlung mit allen am Methylierungszyklus beteiligten B-Vitaminen (Folsäure, Vitamin B12 und B6). Die Vitamin-B12-Dosis darf nicht zu niedrig sein, weil sonst eventuelle Resorptionsstörungen nicht kompensiert werden
• Messung des B12-Status nicht oder nicht ausschließlich durch eine Gesamt-B12-Bestimmung sondern durch die Messung von Holotranscobalamin oder Methylmalonsäure
• Regelmäßige Messung des B-Vitamin-Status, auch um die Einnahme zusätzlicher Vitaminpräparate zu kontrollieren
• Einschluss bei Studien zur Sekundärprävention frühestens ein halbes Jahr nach einem Herz-Kreislauf-Ereignis oder Durchführung einer „run-in“-Phase (auf ein Zweitereignis kurz nach dem ersten können Vitamine keinen Einfluss nehmen)
• Kontrolle der Nierenfunktion
• Ermittlung des MTHFR-Genotyps (s. untenstehenden Kasten)





Literatur:

[1] Wald DS, Wald NJ, Morris JK, Law M (2006): Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence. BMJ 333(7578):1114-7.

[2] Wald S (2007): Folic acid, homocysteine and cardiovascular disease – judging causality in the face of inconclusive trial evidence. World Congress on Hyperhomocysteinemia. Clin Chem Lab Med 45: A17, Abstract 106.

[3] Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X (2007): Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. Jun 2;369(9576):1876-82.

[4] Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, Sides EG, Wang CH, Stampfer M (2004): Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA. 291(5):565-75.

[5] Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K; NORVIT Trial Investigators (2005): Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 354(15):1578-88.

[6] Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J Jr, Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigator (2006). Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 354(15):1567-77.