Homocystein entsteht als toxisches Stoffwechselzwischenprodukt aus Methionin bei der Übertragung von Methylgruppen im Verlauf von zirka 140 verschiedenen Synthesen im Körper. Drei B-Vitamine sind am Homocystein-Stoffwechsel beteiligt. Folsäure und Vitamin B₁₂ sind für die Remethylierung von Homocystein zu Methionin erforderlich, Vitamin B₆ zum Abbau des Risikofaktors zu Cystein.

Wie macht Homocystein krank?

Die Ergebnisse zahlreicher epidemiologischer und prospektiver Studien zeigen bei Hyperhomocysteinämie ein erhöhtes Risiko für kardio- und zerebrovaskuläre Erkrankungen sowie für periphere Gefäßkrankheiten. Homocystein ist ein Indikator für den Mangel an den B-Vitaminen Folsäure, B₁₂ und/ oder B₆. Es wirkt aber auch direkt schädigend in Zelle und Extrazellulärraum.

Fehlt eines der drei B-Vitamine, werden wichtige Methylierungsreaktionen blockiert. Das führt auf die Dauer zu Erkrankungen. Die stärksten Auswirkungen zeigen sich bei der Hemmung von Nukleotidsynthese bzw. Zellteilung, sowie der Myelin- und Neurotransmittersynthese. Megaloblastische Anämie ist das klinisch sichtbare Extrem einer langen Kette von subklinischen Stoffwechseldefiziten, die in Gefäßen und Gehirn ihre Spuren hinterlassen.

Ist Homocystein nur ein Marker für B-Vitaminmangel oder auch ein Pathogen?

Donald W. Jacobsen vom Lerner Research Institute in Cleveland, Ohio, gehört zu den Wissenschaftlern, die an der Beantwortung der Frage arbeiten. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Reaktionsprodukte des Homocysteins direkt mit intrazellulären Proteinen und Plasmaproteinen reagieren können. Die Sulfohydrylgruppe des Homocysteins macht das Molekül reaktionsfreudig. Es reagiert mit Substanzen, die ebenfalls eine SH-Gruppe tragen unter Bildung einer Disulfid-Brücke. Fast immer entstehen bei dieser Oxidationsreaktion reaktive Sauerstoffverbindungen, die das umgebende Gewebe angreifen können. Dies und ein Funktionsverlust oder eine Änderung der Funktionsweise von homcysteinilierten Proteinen könnten dazu beitragen, dass Hyperhomocysteinämie bei der Pathogenese so vieler verschiedener Erkrankungen eine Rolle spielt. Nur welche Reaktionen des Homocysteins verursachen wirklich nachhaltige Schäden?

Autoantikörper gegen Protein-Homocystein-Komplexe

Hieronim Jakubowski von der New Jersey Medical School hat in menschlichem Plasma Autoantikörper gegen N-homocysteinilierte Proteine nachgewiesen [1; 2]. Die Titer dieser Antikörper korrelieren unmittelbar mit dem Homocysteinspiegel. Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Schlaganfall hatten deutlich höhere Titer dieser Autoantikörper als gesunde Kontrollen.

Die biochemischen Veränderungen, die sich aus einen Mangel an Folsäure, Vitamin B₁₂ oder Vitamin B₆ und den damit verbundenen Anstieg des Homocysteins ergeben, sind vielfältig. Forschungslaboratorien haben zahlreiche Pathomechanismen mit zellbiologischer Relevanz identifiziert. Langsam kristallisiert sich heraus, welche dieser Prozesse klinische Bedeutung für die Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen haben.

[1] Undas A, Perla J, Lacinski M, Trzeciak W, Kazmierski R, Jakubowski H (2004): Autoantibodies against N-homocysteinylated proteins in humans: implications for atherosclerosis. Stroke 35(6):1299-304.

[2] Undas A, Jankowski M, Twardowska M, Padjas A, Jakubowski H, Szczeklik A (2005): Antibodies to N-homocysteinylated albumin as a marker for early-onset coronary artery disease in men. Thromb Haemost. 93(2):346-50.