Die Autoren der DACH-Liga Homocystein* empfehlen in ihrem aktuellen Konsensuspapier den Einsatz von B-Vitaminen zur Prävention von Demenz und ischämischem Schlaganfall und zur unterstützenden Behandlung von M. Parkinson und Depressionen. Zudem sollte der B-Vitaminstatus bei Epilepsie-Patienten kontrolliert werden, da viele Antikonvulsiva mit dem Vitaminstoffwechsel interferieren [1].

Etwa ein Drittel der gesamten Erkrankungen in Europa sind neuropsychiatrische Störungen. Die Behandlungskosten beliefen sich im Jahr 2004 auf 386 Milliarden Euro und überstiegen damit die von Krebs, kardiovaskulären Erkrankungen oder Diabetes [2]. Kostengünstige, präventive Maßnahmen gewinnen deshalb an Bedeutung.


B-Vitamine im Stoffwechsel

B-Vitamine sind essentiell für die Entwicklung, Differenzierung und Funktion des Gehirns (siehe Tabelle 1). Im Methylierungszyklus sind Folsäure, B12 und B6 an der Bildung und Regeneration des universellen Methylgruppendonors S-Adenosylmethionin (SAM) beteiligt. Methylierungsreaktionen spielen bei zahlreichen Stoffwechselreaktionen zur Synthese von Phospholipiden, Hormonen oder Neurotransmittern aber auch bei Signaltransduktionsprozessen und der epigenetischen Genregulation eine wichtige Rolle.

Wird SAM infolge eines B-Vitaminmangels nicht ausreichend gebildet, akkumulieren die Zwischenprodukte S-Adenosylhomocystein (SAH) und Homocystein. Zudem werden die Methyltransferase-Reaktionen beeinträchtigt.
Vitamin B6 als Pyridoxalphosphat ist an über 100 Reaktionen des Stoffwechsels u.a. der Synthese verschiedener Neurotransmitter und an der Transsulfurierung des Homocysteins beteiligt. Folsäure wird zudem für die Neusynthese der Nukleoside Adenosin, Guanosin und Thymidin benötigt.





B-Vitamine senken das Risiko für ischämischen Schlaganfall

Hohe Plasma-Homocysteinwerte stellen ein Risiko für Atherosklerose und thromboembolische Ereignisse dar [3]. B-Vitamine zur Senkung hoher Homocysteinspiegel zeigten sich hauptsächlich in der Primärprävention erfolgreich: Entscheidend waren eine längerfristige Einnahme sowie eine ausreichende Menge von täglich 2,5 mg Folsäure. So verringerte in der HOPE-2 Studie die Gabe von 2,5 mg Folsäure, Vitamin B12 und B6 bei Risikopatienten mit Gefäßerkrankungen oder Diabetes mellitus das relative Risiko eines Schlaganfalls nach 5 Jahren um 24% [4]. In der VISP-Reanalyse konnte die tägliche Einnahme von 2,5 mg Folsäure und anderer B-Vitamine nach 2 Jahren das Risiko einer zweiten zerebralen Ischämie um 21% senken [5;6].


B-Vitamine könnten einen Beitrag zur Prävention von Demenz leisten

Folat- und Vitamin-B12-Mangel ist bei älteren Menschen verbreitet. Auch der Homocysteinspiegel ist im Alter häufig erhöht. Die gleichen Mechanismen, die infolge eines B-Vitaminmangels einen ischämischen Schlaganfall begünstigen, könnten auch auf die kleineren Blutgefäße des Gehirns wirken. Hohe Homocysteinspiegel sind mit zerebraler Mikroangiopathie assoziiert, die das Risiko für vaskuläre Demenz erhöhen [7]. Zudem hatte erhöhtes Homocystein in Zellkultur und Tierversuchen weitere nachteilige Wirkungen auf das Gehirn:
• Exzitotoxizität am NMDA-Rezeptor durch Metaboliten des Homocysteins,
• Kupferbindung gefolgt von Cytochrom-C-Oxidase-Defiziten,
• DNA-Schäden durch oxidativen Stress und gestörte DNA-Reparatur,
• Hemmung von Methyltransferasen durch ein niedriges SAM/SAH-Verhältnis.

Methyltransferasen regulieren die Expression des Presenilin-Gens und den Phosphorylierungsgrad des Tau-Proteins. Experimentell wurde bereits gezeigt, dass amyloidogenes Abeta-Peptid und hyperphosphoryliertes Tau-Protein, die beiden wichtigsten Charakteristika von Alzheimer-Demenz, bei erhöhtem Homocystein vermehrt gebildet werden.

Niedrige Vitamin-B12-, Folat- und hohe Homocysteinspiegel sind assoziiert mit Gehirnatrophie. Hohe Homocysteinspiegel erhöhen prospektiv das Risiko für leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) und deren Konversion zu Alzheimer-Demenz [8].


Evidenz für die präventive Wirkung der B-Vitamine:

• Eine hohe Folataufnahme verringert das Risiko, innerhalb von 6 Jahren Alzheimer-Demenz zu bekommen, um 50% [9].
• In einer placebokontrollierten Folsäure-Studie an Gesunden mit Hyperhomocysteinämie, aber normalen Vitamin-B12-Spiegeln, hatte die Folsäure-Gruppe signifikant bessere Ergebnisse bei Tests auf sensomotorische Geschwindigkeit, Informationsverarbeitung und komplexe Gedächtnisleistungen [10].

Derzeit gibt es deutliche Hinweise darauf, dass sich die Behandlung mit Folsäure und Vitamin B12 bei Patienten mit MCI positiv auswirkt und den klinischen Verlauf von Alzheimer-Demenz verbessern könnte. Außerdem scheint die Vitaminbehandlung auch die kognitive Funktion gesunder älterer Menschen günstig zu beeinflussen.

Der Nachweis einer präventiven Wirkung der B-Vitamine auf das Risiko für Alzheimer-Demenz bei Patienten mit erhöhten Homocysteinspiegeln wird davon abhängen, ob die Behandlung früh genug beginnt und lange genug dauert. In Kürze wird die Publikation der britischen VITACOG-Studie erwartet, in der 250 MCI-Patienten mit Folsäure, Vitamin B12 und B6 bzw. Placebo behandelt wurden [11]. Primärer Endpunkt der Studie ist das Ausmaß der Hirnatrophie in der Magnetresonanz-Tomografie. Hier heißt der Endpunkt zwar noch nicht M. Alzheimer, aber Hirnatrophie ist schon ein recht harter Surrogatparameter.


Folsäure unterstützt die antidepressive Therapie

Etwa ein Drittel der Patienten mit Depression weist niedrige Folsäure- und SAM-Spiegel und hohe Homocysteinwerte auf [12]. Da die drei B-Vitamine an der Synthese von Neurotransmittern wie Adrenalin, Dopamin und Serotonin beteiligt sind, könnte ein Vitaminmangel Symptome einer depressiven Verstimmung hervorrufen oder eine Depression verstärken. Eine unterstützende Therapie mit B-Vitaminen könnte daher sinnvoll sein. Nachgewiesen ist bisher, dass Patienten schlechter und später auf eine antidepressive Therapie mit Fluoxetin, Imipramin, Nortriptylin oder Sertralin ansprechen, wenn sie Folsäuremangel haben [13]. Bei Depression, besonders natürlich bei bestehendem Mangel, wird die zusätzliche Einnahme von Folsäure während einer antidepressiven Therapie empfohlen.


Parkinson: L-DOPA-Therapie kann C1-Defizit verursachen

Beim Abbau von L-DOPA, mit dem Parkinson-Patienten behandelt werden, kommt es zum Verbrauch von Methylgruppen durch die Catechol-O-Methyltransferase. Die Folge sind niedrige SAM-Spiegel. Zudem konnte bei Parkinsonpatienten eine Erhöhung des Homocysteinspiegels um 60 bis 80% festgestellt werden. Depressionen und zerebrale Ischämie traten verstärkt auf. Eine Hyperhomocysteinämie verstärkt das Demenzrisiko bei Parkinsonpatienten zusätzlich, welches ohnehin vier- bis sechsmal höher liegt als bei Gesunden [14].

B-Vitamine haben keinen Einfluss auf das Risiko, an M. Parkinson zu erkranken. Jedoch erhöht sich aufgrund einer L-DOPA-Therapie der Folsäure- und Vitamin B12-Bedarf bei Parkinsonpatienten. Zudem sollten hohe Homocysteinspiegel vermieden werden, da sie die Neurodegeneration beschleunigen bzw. die Demenzentwicklung fördern könnten. Demnach wird bei Parkinsonpatienten eine unterstützende Behandlung mit Folsäure, Vitamin B12 und B6 empfohlen.


Antiepileptika verursachen erhöhte Homocysteinspiegel

Die antikonvulsiven Medikamente Phenobarbital, Carbamazepin, Primidon, Phenytoin und Valproat führen zu hohen Homocysteinspiegeln [15]. Da Homocystein und andere schwefelhaltige Metaboliten als Agonisten der NMDA-Rezeptoren wirken, könnte ein hoher Homocysteinspiegel die Schwelle für epileptische Anfälle senken. Ein Folatmangel könnte das Risiko erhöhen, an einer Psychose oder Depression zu erkranken.

Carbamazepin und Valproinsäure erhöhen das Risiko embryonaler Fehlbildungen, insbesondere das für Neuralrohrdefekte. Mögliche Ursache ist eine Störung des Folsäure-Stoffwechsels durch diese Medikamente. Die Autoren empfehlen deshalb, bei längerfristiger Behandlung mit Antiepileptika regelmäßig den Folsäure- und Vitamin B12-Spiegel zu kontrollieren bzw. B-Vitamine einzunehmen.

*www.dach-liga-homocystein.org

[1] Stanger O, Fowler B, Piertzik K, Huemer M, Haschke-Becher E, Semmler A, Lorenzl S, Linnebank M (2009): Homocysteine, folate and vitamin B12 in neuropsychiatric diseases: review and treatment recommendations. Expert Rev Neurother 9(9):1393-412.
[2] Andlin-Sobocki P, Jonsson B, Eittchen HU, Olesen J (2005): Cost of disorders of the brain in Europe. Eur J Neurol 12 Suppl 1: 1-27
[3] Stanger O, Herrmann W, Pietrzik K, Fowler B, Geisel J, Dierkes J, Weger M (2004): Clinical use and rational management of homocysteine, folic acid, and B vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases. Z Kardiol 93(6): 439-453.
[4] Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueen M, Lonn E (2009): Homocysteine-Lowering Therapy and Stroke Risk, Severity, and Disability. Additional Findings From the HOPE 2 Trial. Stroke 40(4):1365-72.
[5] Spence JD, Bang H, Chambless LE, Stampfer MJ (2005): Vitamin Intervention For Stroke Prevention trial: an efficacy analysis. Stroke 36(11): 2404-2409.
[6] Wang X, Qin X, Demirtas H et al. (2007): Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 369(9576): 1876-1882.
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[8] Blasko I, Jellinger K, Kemmler G, Krampla W, Jungwirth S, Wichart I, Tragl KH, Fischer P (2008): Conversion from cognitive health to mild cognitive impairment and Alzheimer´s disease: prediction by plasma amyloid beta 42, medial temporal lobe atrophy and homocysteine. Neurobiol Aging 29(1): 1-11.
[9] Luchsinger JA, Tang MX, Miller J, Green R, Mayeux R (2007): Relation of higher folate intake to lower risk of Alzheimer disease in the elderly. Arch Neurol 64(1): 86-92.
[10] Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG et al. (2007): Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomized, double blind, controlled trial. Lancet 369(9557): 208-216.
[11] http://public.ukcrn.org.uk/search/StudyDetail.aspx?StudyID=2521.
[12] Carney MW, Chary TK, Laundy M, Bottiglieri T, Chanarin I, Reynolds EH, Toone B (1990): Red cell folate concentrations in psychiatric patients. J Affect Disord 19(3): 207-213.
[13] Rosche J, Uhlmann C, Froscher W (2003): Low serum folate levels as a risk factor for depressive mood in patients with chronic epilepsy. J Neuropsychiatric Clin Neurosci 15(1) 64-66.
[14] Emre M (2003): Dementia associated with Parkinson´s disease. Lancet Neurol 2(4) 229-237.
[15] Schwaninger M, Ringleb P, Winter R, Kohl B, Fiehn W, Rieser PA, Walter-Sack I (1999): Elevated plasma concentrations of homocysteine in antiepileptic drug treatment. Epilepsia 40(3): 345-350.