Seit 1998 hat die Anreicherung von Grundnahrungsmitteln mit Folsäure in den USA und Kanada die Inzidenz von Neuralrohrdefekten um 26% bzw. 46% gesenkt [1; 2; 3]. Es gilt mittlerweile als gesichert, dass auch weniger Kinder mit angeborenen Herzfehlern geboren werden, wie eine neue Kanadische Studie gezeigt hat [4]. Die Zahl der Neuralrohrdefekte (NTD) ist immer noch hoch, daher suchen Wissenschaftler nach weiteren modifizierbaren Einflussfaktoren. Naheliegender Kandidat ist Vitamin B12, das im Prozess der Biosynthese des Methyl-Donors S-Adenosylmethionin (SAM; s. Abbildung) mit der Folsäure kooperiert. Kanadische Forscher überprüften deshalb den Einfluss niedriger Holotranscobalamin-Spiegel auf das Risiko für Neuralrohrdefekte nach Beginn der Folsäure-Anreicherung. Sie fanden ein 3,2fach höheres Risiko im Quartil der niedrigsten Blutspiegel gegenüber dem der höchsten [5].

7th International Conference on Homocysteine Metabolism
21. bis 25. Juni in Prag: Schwerpunkt Gynäkologie

Einfluss von Vitamin-B12-Mangel auf embryonale Fehlbildungen

Weil heutzutage viele Frauen Nahrungsergänzungsmittel verwenden, ist es nicht einfach, den Einfluss des Vitamin-B12-Spiegels auf die Embryonalentwicklung zu untersuchen. Irische Forscher nutzten deshalb Blutproben, die Frauen in der 15. Schwangerschaftswoche in den Jahren 1983 bis 1990 abgenommen worden waren. In diesem Zeitraum war in Irland die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln noch nicht üblich. Da es auch Follow-up-Daten von den Schwangerschaften gab, waren die Blutproben für die Erforschung der Wirkung von Vitamin-B12-Mangel auf das NTD-Risiko von großem Wert. Das Ergebnis der Studie: Bei NTD-Schwangerschaften war der Vitamin-B12-Spiegel signifikant niedriger als in den Schwangerschaften ohne Fehlbildungen (p<0,002). Mütter mit Vitamin-B12-Spiegeln unter 250ng/L hatten ein 2,5-3fach höheres Risiko ein Kind mit NTD zu bekommen als Frauen mit Werten über 400ng/L. Bei Spiegeln unter 150ng/L erhöhte sich das Risiko sogar auf das 5fache [6].

Neben der Ernährung modulieren auch Lebensweise und genetische Faktoren das NTD-Risiko. Diabetikerinnen und adipöse Frauen bringen überdurchschnittlich häufig Kinder mit NTD zur Welt. Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure erhöhen das Risiko ebenfalls erheblich. Berufliche Exposition kann auch eine Rolle spielen. So zeigte eine Studie aus dem Jahr 1996, dass Frauen, die in der Landwirtschaft oder als Reinigungskräfte arbeiteten und Väter mit Berufen wie Schweißer oder Transportarbeiter ein erhöhtes Risiko für ein Kind mit NTD [7].

Mit NTD assoziierte Gene sind Varianten der Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), der Methionin-Synthase-Reduktase (MTRR) und wahrscheinlich noch weiterer Gene für Enzyme, die in den Methylgruppen- bzw. C1-Transfer involviert sind [Review: 8]. Entscheidende Bedeutung hat offenbar das Verhältnis von S-Adenosylmethionin (SAM) zu S-Adenosylhomocystein (SAH), das bei Müttern von Kindern mit NTD erniedrigt ist [9]. Das SAM/SAH-Verhältnis beeinflusst u. a. die Funktion der DNA-Methyltransferasen (s. Grafik). Bei Frauen mit einer MTHFR-Variante niedriger Aktivität wurde eine verringerte globale DNA-Methylierung nachgewiesen [8]. Wahrscheinlich spielen epigenetische Regulationsprozesse eine wichtige Rolle bei der Ätiologie der NTD [8].

Vitamin-B12-Mangel als Grund für Unfruchtbarkeit

Vitamin B-12-Mangel kann ein Grund für Unfruchtbarkeit sein. Das zumindest lässt eine Kasuistik von Dr. Josef Hyanek vom Hospital Homolka in Prag vermuten: Bei einer 33jährigen Frau, die sich aufgrund ihrer Unfruchtbarkeit bereits mehreren Operationen unterzogen hatte, stellte man bei der Suche nach möglichen Ursachen einen Homocysteinspiegel von 102µmol/L und einen extrem niedrigen Holotranscobalamin-Wert von 2,8pmol/L fest. Ihr Blutbild zeigte zudem hypersegmentierte Granulozyten und Makrozytose. Der Plasma-Folsäure-Spiegel lag im oberen Normalbereich.

Drei Monate nach Beginn einer oralen Cobalamin-Therapie (1mg pro Tag) war die Frau schwanger. Der Holotranscobalamin-Spiegel lag mittlerweile bei 60 pmol/L. Die Behandlung wurde bis zur Geburt des Kindes fortgesetzt. Später gelang es den Ärzten der Klinik zwei Vegetarierinnen, die ebenfalls unter Sterilität litten, mit der Vtiamin-B12-Behandlung zu einem Kind zu verhelfen [10].




Abbildung: Sind Folsäure und Vitamin B12 ausreichend verfügbar, wird Homocystein im Methylierungszyklus über Methionin zu S-Adenosylmethionin (SAM) umgewandelt. SAM versorgt Methyltransferasen mit CH3-Gruppen. Die Enzyme sind u. a. an der Synthese von Neurotransmittern und Membranbestandteilen, auch des Myelins beteiligt. Andere Methyltransferasen haben regulatorische Funktionen: Sie steuern z. B. die Genexpression oder sind in die Signaltransduktion involviert.


[1] De Wals P et al. (2007): Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med 357(2):135-42.
[2] Mills JL, Signore C. 2004 Neural tube defect rates before and after food fortification with folic acid. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 70(11):844-5. Review.
[3] Pitkin RM (2007): Folate and neural tube defects. Am J Clin Nutr 85(1):285S-288S. Review
[4] Ionescu-Ittu R et al. (2009): Prevalence of severe congenital heart disease after folic acid fortification of grain products: time trend analysis in Quebec, Canada. BMJ 12:338-344.
[5] Thompson, MD et al. (2009): Vitamin B12 and neural-tube defects: the Canadian experience. Am J Clin Nutr 89(suppl):697S-701S.
[6] Molloy, AM et al. (2009): Maternal Vitamin B12 status and Risk of Neural Tube Defects in a Population With High Neural tube Defect Prevalence and No Folic Acid Fortification. Pediatrics123(3):917-23.
[7] Blatter BM et al. (1996): Spina bifida and parental occupation. Epidemiology 7(2):188-93.
[8] Blom HJ (2009): Folic acid, methylation and neural tube closure in humans. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 85(4):295-302. Review.
[9] Zhao W et al. (2006): Neural tube defects and maternal biomarkers of folate, homocysteine, and glutathione metabolism. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 76(4):230-6.
[10] Hyanek, J et al. (2009): Diagnostic significance of hyperhomocysteinemia in dysfertility: Succesful pregnancies after peroral cobalamin supplementation (Clinical Case Study). 7th International Conference on Homocysteine Metabolism, Abstract P22.