Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit dem Folsäure/ Vitamin-B12-Stoffwechsel ist auch das Thema einer interdisziplinären Forschungsgruppe der LMU München. Die Gynäkologen, Reproduktions- und Labormediziner hatten im Vorfeld bei Frauen mit zwei Allelen des Polymorphismus 677T der Methylen-Tetrahydrofolat-Redukase (MTHFR) ein Problem bei der in-vitro-Fertilisation (IVF) festgestellt: Die Ovarien dieser Frauen produzierten nach Gabe der üblichen Dosis follikelstimulierenden Hormons FSH erheblich weniger Follikel bzw. Oozyten und auch weniger Östradiol als Frauen mit dem häufigeren 677C-Allel [1]. Daraus ergab sich die Frage, ob das verringerte Serum-Östradiol auf die verminderte Zahl an Follikeln zurückzuführen war oder ob Granulosa-Zellen von Frauen mit MTHFR-TT aufgrund des Polymorphismus weniger Östradiol produzieren.

In der Follikelflüssigkeit von 139 IVF-Patientinnen bestimmte man das Verhältnis von Östradiol zu Protein. Dieses war bei MTHFR-TT signifikant geringer als bei -CT und -CC.

Die Wissenschaftler kultivierten außerdem Granulosazellen von 66 Frauen mit MTHFR-TT (12,9%), -CT (46%) bzw. -CC (41,1%) für 5 Tage. An Tag 3 wurden die Zellen entweder mit FSH, luteinisierendem Hormon (LH) oder zum Schein stimuliert und an Tag 5 die Östradiol-Konzentrationen im Überstand der Kulturen bestimmt (s. Tabelle):



Tabelle: Östradiol-Produktion in kultivierten Granulosazellen aus Tertiärfollikeln von Frauen mit MTHFR-Genotypen 677-TT, -CT bzw. -CC, die scheinstimuliert (Basal) oder mit FSH bzw. LH stimuliert wurden.

Die Östradiol-Synthese war in MTHFR-TT-Granulosazellen im Vergleich zu -CT (P=0,006) und -CC (P=0,006) signifikant reduziert. Die Ursache der geringen Serum-Östradiol-Spiegel, die in der vorangegangenen Studie bei IVT-Patientinnen dieses Genotyps festgestellt wurde [1], ist also nicht nur eine kleinere Follikelzahl, sondern auch eine verminderte Östradiol-Synthese ihrer Granulosazellen [2].

Relativ zum Basiswert wurden die TT-Zellen durch FSH oder LH gleichermaßen erfolgreich stimuliert wie CT- und CC-Zellen, woraus man schließen kann, dass der TT-Genotyp sich – zumindest was die Östradiol-Synthese betrifft – nicht auf die hormoninduzierte Signalverarbeitung in den Granulosazellen auswirkt.

Defizit im C1-Stoffwechsel?

Die MTHFR synthetisiert aus 5‘10‘-Methylen-Tetrahydrofolat (THF) das 5-Methyl-THF, dessen Methylgruppe von der Methioninsynthase mit Cobalamin als Koenzym auf Homocystein übertragen wird. Es entsteht Methionin. Das Enzym des MTHFR-TT-Genotyps hat nur 30% der Aktivität von dem des MTHFR-CC-Genotyps, was allerdings durch erhöhte Folsäure-Zufuhr zum Teil kompensiert werden kann. Da die IVT-Patientinnen mit Beginn der Therapie täglich 0,4mg Folsäure bekamen und trotzdem niedrige Östradiol-Spiegel hatten, vermuten die Autoren, dass der Effekt, den MTHFR-TT auf die Östradiol-Synthese hat, durch Folsäure-Gabe nicht kurzfristig zu überbrücken ist. Die Ursache könnte eine Störung längerfristiger Regulationsprozesse sein.

Epigenetik und Signaltransduktion: Vitamin-Forschung wird wieder spannend

MTHFR-TT gilt als Modell für einen chronischen Folsäure-Mangel. Das Folat 5‘10‘ Methylen-THF wird bei der Biosynthese der Nukleotide für RNA-Synthese und DNA-Replikation bzw. Reparatur gebraucht. 5-Methyl-THF und Vitamin B12 sind Kofaktoren des Methylierungszyklus, in dem der Methyl-Donor S-Adenosylmethionin für die meisten Methyltransferasen des Stoffwechsels bereitgestellt wird. Diese Enzyme sind u. a. an der Synthese von Membranphospholipiden und Neurotransmittern beteiligt. Besonders wichtig für Fruchtbarkeit und Embryonalentwicklung könnten allerdings Methyltransferasen mit regulatorischer Funktion sein, die auf Genexpression und Signaltransduktion Einfluss nehmen. Die zu geringe Östradiol-Produktion bei MTHFR-TT und Fehlbildungen wie NTD wären demnach nicht (nur) die Folge eines Nachschub-Mangels an Zellbausteinen, sondern auch einer Störung der geordneten Abfolge im An- und Abschalten von Genen, z. B. durch epigenetische Transmethylierung von Promotorsequenzen oder Aktivitätssteuerung durch Transmethylierung von Signalmolekülen.

[1] Thaler CJ et al (2006): Effects of the common 677C>T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene on ovarian responsiveness to recombinant follicle-stimulating hormone. Am J Reprod Immunol 55(4):251-8.
[2] Hecht, S et al. (2009): Common 677C→T mutation oft he 5,10-methylentetrahydrofolate reductase gene affects follicular Östradiol synthesis. Fertility and Sterility91(1):56-61.