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12. Juli 2018
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APOLLO-Studie: Experimentelles RNAi-Therapeutikum bei hATTR-Amyloidose

Bei Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose verbesserte die Behandlung mit Patisiran im Vergleich zu Placebo Polyneuropathie und Lebensqualität, bei der Mehrheit der mit Patisiran behandelten Patienten wurden Verbesserungen der Polyneuropathie und der Lebensqualität gegenüber Baseline beobachtet.
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Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende Unternehmen im Bereich der RNAi-Therapeutika, hat heute bekanntgegeben, dass die Ergebnisse der APOLLO-Phase-III-Zulassungsstudie zu Patisiran in der Fachzeitschrift The New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden. Die Studie hat gezeigt, dass Patisiran die Parameter für Polyneuropathie, Lebensqualität, Aktivitäten des täglichen Lebens, Gehfähigkeit, Ernährungsstatus und autonome Symptome im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit hereditärer Transthyretinvermittelter (hATTR)-Amyloidose, einer unweigerlich fortschreitenden und in der Regel tödlich verlaufenden Erkrankung, verbessert. Bei Patienten mit kardialer Mitbeteiligung führte die Behandlung mit Patisiran auch zu positiven Ergebnissen in exploratorischen Endpunkten der kardialen Struktur und Funktion. Ferner waren Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (UE) bei Patienten, die Patisiran erhielten, und bei Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, vergleichbar, mit Ausnahme von peripheren Ödemen und infusionsbedingten Ereignissen, die bei Patienten unter Patisiran häufiger auftraten und in der Regel von leichter bis mittelschwerer Intensität waren. Das vollständige Manuskript mit dem Titel „Patisiran, a RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis“, wird in der Ausgabe vom 5. Juli 2018 des NEJM erscheinen. „Die Veröffentlichung der APOLLO-Studienergebnisse im New England Journal of Medicine unterstreicht den klinischen Nutzen und das robuste Sicherheitsprofil von Patisiran, so Prof. Hartmut Schmidt, Medizinische Klinik B für Gastroenterologie und Hepatologie am Universitätsklinikum Münster. „Dadurch wird das hohe therapeutische Potenzial dieses Prüfpräparats für Menschen, die mit hATTR-Amyloidose leben, bestätigt.“ „Wir sind außerordentlich erfreut über die Veröffentlichung dieses richtungsweisenden Manuskripts, der ersten klinischen Studie von RNAi überhaupt, die in einer hochrangigen, medizinischen Fachzeitschrift mit Peer-Review publiziert wird,“ so Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., Präsident der Abteilung Forschung und Entwicklung bei Alnylam. „Die Veröffentlichung der APOLLO-Studienergebnisse im NEJM ist ein Zeugnis für Alnylams Anstrengungen und kontinuierlichen Einsatz über die letzten zehn Jahre hinweg für Patienten mit hATTR-Amyloidose und für das Ziel, eine innovative, neue Klasse von Medikamenten voranzutreiben, die den natürlichen RNAi-Wirkmechanismus nutzen, um die Produktion von krankheitsauslösenden Proteinen stummzuschalten. Ferner wird durch die Publikation dieser umfassenden Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse auch unsere Verpflichtung zu wissenschaftlicher und klinischer Exzellenz hervorgehoben sowie die Bedeutung, die wir der Datentransparenz beimessen.“ Die Veröffentlichung der APOLLO-Studienergebnisse liefert überzeugende Belege für die Fähigkeit von Patisiran zur Behandlung einer breiten Konstellation von klinischen Erscheinungsformen der hATTR-Amyloidose und ihrer nachteiligen Auswirkungen. Die APOLLO-Daten zeigen, dass die Behandlung mit Patisiran im Gegensatz zu Placebo zu signifikanten und klinisch bedeutenden Verbesserungen in Bezug auf Polyneuropathie und Lebensqualität führte. Darüber hinaus gab es angesichts der Verbesserungen in Bezug auf den primären Endpunkt, den mNIS+7-Score (ein Komposit-Messinstrument für Polyneuropathie), sowie den wichtigsten sekundären Endpunkt, den Norfolk-Fragebogen zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (QOL-DN), bei der Mehrheit der mit Patisiran behandelten Patienten nach 18 Monaten im Vergleich zur Baseline deutliche Anhaltspunkte für eine Umkehrung der Krankheitsmanifestationen. Bei den Patisiran-Patienten wurden gegenüber den Placebo-Patienten außerdem signifikante Auswirkungen auf die Muskelkraft, die Aktivitäten des täglichen Lebens, die Gehfähigkeit, den Ernährungsstatus und autonome Symptome festgestellt. Zudem zeigten sich bei den Patisiran-Patienten, bei denen zum Studieneintritt echokardiographische Nachweise für eine kardiologische Amyloid-Beteiligung vorlagen, positive Effekte auf die exploratorischen Endpunkte der Herzstruktur und -funktion im Vergleich zu Placebo. Unter den randomisierten Patisiran- und Placebo-Patienten brach ein kleinerer Anteil der Patisiran-Patienten die Behandlung ab (7 versus 38 Prozent) und trat aus der Studie aus (7 versus 29 Prozent). Die Inzidenz und Schwere von unerwünschten Ereignissen (UE) sowie die Schwere von ernsthaften unerwünschten Ereignissen (EUE) und Todesfällen waren bei Patisiran-Patienten und Placebo-Patienten vergleichbar. Im Vergleich mit Placebo gab es bei Patisiran-Patienten weniger Behandlungsabbrüche aufgrund von UE (5 versus 14 Prozent). UE, die unter Patisiran häufiger auftraten als unter Placebo, waren periphere Ödeme (30 versus 22 Prozent) und infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRR; 19 versus 9 Prozent), die beide in der Regel von leichter bis mittelschwerer Intensität waren. Die IRR nahmen im Laufe der Zeit ab und führten bei einem Patienten zum Studienabbruch (0,7 Prozent). Während der Studie wurden keine mit der Patisiran-Behandlung in Verbindung stehenden, klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte beobachtet, einschließlich der Thrombozytenzahl und der Leber- und Nierenfunktion.

Die APOLLO-Phase-III-Studie

Die APOLLO-Phase-III-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte globale Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Patisiran bei Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie. Als primärer Endpunkt der Studie wurde die Veränderung des modifizierten Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) nach 18 Monaten ab Baseline im Vergleich zu Placebo festgelegt. Die sekundären Endpunkte umfassten: Norfolk-Fragebogen zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (QOL-DN), NIS-Schwäche-Skala (NIS-W), Gesamtbehinderungsskala nach dem Rasch-Modell (R-ODS), 10-Meter-Gehtest mit Zeitmessung (10-MWT), modifizierter BMI (mBMI) und der Composite Autonomic Symptom Score-31, ein Test zu autonomen Symptomen (COMPASS-31). Außerdem erfolgten explorative kardiale Untersuchungen, insbesondere die Messung der Spiegel des N-terminalen pro-BNP(NT-ProBNP)-Peptids und eine Echokardiographie. In die Studie wurden 225 Patienten mit hATTR-Amyloidose in 19 Ländern aufgenommen, die 39 Genotypen angehörten und im Verhältnis 2:1 in die Studienarme Patisiran:Placebo randomisiert wurden. Während 18 Monaten wurde Patisiran einmal alle drei Wochen in einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. Alle Patienten, welche die APOLLO-Phase-III-Studie abgeschlossen hatten, waren für das Screening für die Globale OLE-Studie geeignet, in der sie Patisiran dauerhaft erhalten können.

Patisiran

Patisiran ist ein intravenös verabreichtes RNAi-Therapeutikum, das sich in der Erprobung befindet. Es richtet sich gegen Transthyretin (TTR) und wird zur Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose entwickelt. Es richtet sich gegen eine spezifische Messenger-RNA, um diese stumm zu schalten und potenziell die Produktion des TTR-Proteins vor dessen Bildung zu blockieren. Dies hilft möglicherweise dabei, die Ablagerung des TTR-Amyloids in den peripheren Geweben zu reduzieren sowie dessen Beseitigung zu ermöglichen und potenziell die Funktion dieser Gewebe wiederherzustellen. Patisiran befindet sich aktuell in der vorrangigen Prüfung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) als Durchbruchtherapie und unter beschleunigter Beurteilung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) für die Behandlung von Patienten mit hATTR-Amyloidose. Die FDA hat das PDUFA-Datum für den 11. August 2018 festgesetzt. Sicherheit und Wirksamkeit von Patisiran wurden nicht von der FDA oder einer anderen Gesundheitsbehörde beurteilt.
 
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