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02. November 2018 Diagnose der äußerst seltenen Erkrankung Hypophosphatasie

Die Diagnose der Hypophosphatasie (HPP) gestaltet sich im Praxisalltag oftmals als Herausforderung. Denn HPP zählt zu den äußerst seltenen Erkrankungen (1,2), sodass nicht jeder Mediziner sie kennt. HPP ähnelt zudem in ihrer vielfältigen Symptomatik anderen Krankheiten, was häufig zu Verwechslungen führt (1,3). In der Folge bleibt HPP meist lange Zeit unentdeckt (1,3). Was genau ist also HPP, wie macht sie sich bemerkbar und wie wird sie therapiert? Antworten hierauf gab es bei dem von Alexion veranstalteten Symposium „Sieht aus wie Rheuma – Ist aber nicht so!“ im Rahmen der diesjährigen DGRh-Jahrestagung in Mannheim.
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Die HPP ist eine äußerst seltene, potenziell lebensbedrohliche Erkrankung des Knochenstoffwechsels, deren Ursache ein Gendefekt ist (1,2). Durch Mutation des Gens, welches für die Produktion des Enzyms TNSALP (gewebeunspezifische alkalische Phosphatase) zuständig ist, wird alkalische Phosphatase (AP) in zu geringer Konzentration oder mit verringerter Aktivität im Körper hergestellt (1,4,5). Dadurch kommt es  an verschiedenen Stellen im Körper zu einer Akkumulation von Substanzen, die durch die AP normalerweise abgebaut werden, und gleichzeitig zu einer unzureichenden Mineralisierung der Knochen mit Kalzium und Phosphat (6). Die Veränderungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels können schwere Skelett- und Organschädigungen auslösen (6). Probleme mit den Knochen, den Muskeln, den Gelenken, der Lunge, den Nieren und/oder den Zähnen können auftreten (1,4). HPP kann Männer und Frauen jeden Alters treffen (1).

Hinter rheumatischen Symptomen kann sich eine Hypophosphatasie verbergen
Wie diffizil das Entdecken einer Erkrankung mit unspezifischen Symptomen und variablem klinischem Bild sein kann, zeigte Dr. Hermann Schwarz, Facharzt für Orthopädie, Freudenstadt. Er schilderte anhand der Fibromyalgie, dass sich eine Reihe von Erkrankungen ähnlich präsentiert, durch geeignete differentialdiagnostische Maßnahmen allerdings eine Abgrenzung möglich ist. Stellt sich ein Patient mit generalisierten Gelenk- und Muskelschmerzen vor, komme zunächst eine Vielzahl an Erkrankungen infrage, die einen chronischen Ganzkörperschmerz auslösen. Ist der Ganzkörperschmerz jedoch das Leitsymptom, weise dies auf Fibromyalgie hin. „Die Patienten haben ein Recht darauf, dass wir uns nicht mit der naheliegenden, vermeintlich richtigen Diagnose, z. B. Rheuma, zufriedengeben, sondern ganz genau hinschauen. Nur bei korrekter Diagnosestellung können wir eine wirksame Therapie einleiten“, sagte Dr. Schwarz. So sei die Diagnose der Fibromyalgie eine Ausschlussdiagnostik gemäß den Kriterien der S3-Leitlinie von 2017 (7). Übersehen werden dabei andere osteologische Differentialdiagnosen. Eine dieser Differentialdiagnosen ist die HPP. „HPP ist jedoch einfach zu diagnostizieren und gut zu  behandeln – sofern man daran denkt. Ein einfacher erster Hinweis ist die zu niedrige alkalische Phosphatase-Aktivität der HPP“, so Dr. Schwarz.
 
HPP-Diagnose vielfach Zufallsbefund
Auch Dr. Lothar Seefried, Osteologe (DVO) und Facharzt für Orthopädie und Unfallchirurgie, Würzburg, ging in seinem Vortrag auf die klinische Heterogenität der HPP ein, bei der die Symptome von Patient zu Patient stark variieren können. Zentral sind oft chronische muskuläre und/oder entzündliche Weichteilschmerzen der Extremitäten und eine rasche muskuläre Erschöpfung bzw. Ermüdbarkeit zu beobachten. „Zeigt ein Patient solche Beschwerden, liegt der Verdacht nahe, dass es sich um eine Erkrankung des rheumatischen Formenkreises handelt“, erläuterte Dr. Seefried. Beschrieben würden zudem Enthesitiden, entzündlicher Rückenschmerz, Synovitiden und die für rheumatische Erkrankungen typische Morgensteifigkeit.

In der Routine-Labordiagnostik ist eine wiederholt erniedrigte AP unterhalb der Alters- und geschlechtsspezifischen Normgrenze ein erster Hinweis auf HPP (1,8) „Die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum ist ein wichtiger Indikator für die HPP“, betonte Dr. Seefried. „Gerade bei Erwachsenen ist ein zufällig festgestellter niedriger AP-Wert manchmal der erste Anhaltspunkt, um die weitere Diagnostik hinsichtlich einer HPP voranzutreiben.“ Eine erniedrigte AP sei jedoch noch nicht ausreichend zum Nachweis einer HPP. Bei entsprechender Klinik und begründetem Verdacht sollte daher eine weitere Abklärung stattfinden. Erhärtet werde die Diagnose durch die Erhöhung der Substanzen, die durch die AP normalerweise abgebaut werden: v.a. Pyridoxalphosphat (PLP/ Vit. B6) im Serum bzw. Phosphoethanolamin (PEA) im Urin. Endgültig verifiziert werden sollte die Diagnose durch eine genetische Testung. Die bildgebende Diagnostik eigne sich nicht zur Diagnosefindung, diene aber der Detektion muskuloskelettaler Komplikationen.

Management der HPP
Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend, um Patienten mit  HPP  adäquat  behandeln zu können (1,8). Seit September 2015 steht mit Asfostase alfa (Strensiq®) eine kausale Therapie zur Verfügung, die die Skelettmineralisierung bei HPP fördert. Bei Strensiq handelt es sich um ein gentechnisch hergestelltes, rekombinantes Fusionsprotein mit einem Knochenanker. Die Langzeit-Enzymersatztherapie ist zugelassen für Kinder und erwachsene Patienten, bei denen die ersten Symptome der Erkrankung vor Vollendung des 18. Lebensjahres aufgetreten sind und ermöglicht die Behandlung der Knochenmanifestationen (9). Als supportive Maßnahmen empfehlen sich eine phosphatarme Kost sowie eine physikalische Therapie, eine Therapie mit Bisphosphonaten ist kontraindiziert und verschlimmert die Symptome.

Quelle: Alexion Pharma

Literatur:

1) Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013; 10(suppl 2):380-388.
2) Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746.
3) Mohn A, De Leonibus C, de Giorgis T, et al. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr. 2011;100(7):e43-e46.
4) Whyte MP. Hypophosphatasia: nature’s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1573-1598.
5) Whyte MP. Hypophosphatasia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol 4. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001;5313-5329.
6) Beck C, Morbach H, Stenzel M, et al. Hypophosphatasia — recent advances in diagnosis and treatment. Open Bone J. 2009;1:8-15.
7) Deutsche Schmerzgesellschaft. Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie des Fibromyalgiesyndroms. Online verfügbar unter: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/145-004l_S3_Fibromyalgiesyndrom_2017-12.pdf. Zuletzt abgerufen: Oktober 2018.
8) Mornet E,Nunes ME.Hypophosphatasia.In:PagonRA,BirdTD,Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993.
9) Fachinformation Strensiq®, Stand: Februar 2018.


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