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Medizin

20. Februar 2019 Afrikanische Schlafkrankheit: Ansatzpunkte für verbesserte Medikamente

Wissenschaftler haben einen neuen Ansatz gefunden, wie die Afrikanische Schlafkrankheit bekämpft werden kann. Die Grundlagenforschung zeigt einen vielversprechenden Weg für das Design eines entsprechenden Wirkstoffes auf. Es konnte nachgewiesen werden, wie ein spezifischer Hemmstoff an ein lebensnotwendiges Protein des Parasiten andockt und es deaktiviert.
Die Afrikanische Schlafkrankheit wird durch Trypanosomen ausgelöst, einzellige Parasiten, die durch die Tsetsefliege übertragen werden. Die Zahl der Betroffenen ging nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation in den letzten Jahren zurück und fiel 2014 auf schätzungsweise unter 15.000 Fälle. Allerdings ist die tatsächliche Ausbreitung schwer zu bestimmen, weil die frühen Symptome denen von Malaria ähneln. „Es sind außerdem nicht nur die ärmsten Menschen der Subsahara betroffen, sondern oft in dramatischem Ausmaß auch deren Rinder, die ebenfalls von Trypanosoma‐brucei‐Arten befallen werden“, erklärt die Mainzer Biochemikerin Hellmich.

Wenige Medikamente

Es gibt bislang nur eine Handvoll Medikamente gegen die Schlafkrankheit, die unbehandelt tödlich verläuft. Allerdings geht auch die Behandlung oft mit sehr schweren Nebenwirkungen und Todesfällen bei bis zu 10% der Behandelten einher. Zwar gibt es mittlerweile neue Arzneimittelentwicklungen, der Ansatz der Gruppe um Hellmilch geht aber einen Schritt weiter: „Unser Inhibitor öffnet die Türe für das grundsätzliche Design von künftigen Wirkstoffen, das vielleicht auch auf andere, verwandte Parasiten wie Leishmanien übertragen werden kann“, sagt Annika Wagner, Erstautorin der Studie.

Hemmstoff löst Dimer-Bildung von essentiellem Parasitenprotein aus

Das Prinzip beruht darauf, dass ein kleiner, selektiver Hemmstoff an das Enzym Tryparedoxin bindet. Dieses essentielle Protein schützt den Parasiten vor oxidativen Schäden, ist aber beim Menschen nicht vorhanden und daher ein geeignetes Arzneimittelziel. Zu seiner Überraschung hat das Forscherteam festgestellt, dass das Protein durch die Bindung an den Hemmstoff ein stabiles Dimer bildet, das heißt, es kommen zwei Inhibitor-Protein-Verbindungen zusammen und verknüpfen sich zu einem Duo. Damit geht die Funktion des normalerweise als Monomer vorliegenden Proteins verloren.

Dimer-Bildung

Die Besonderheit dieser Dimer-Bildung besteht darin, dass ein ausgesprochen kleines Molekül die Verbindung zustande bringt. Die meisten Moleküle, die wie ein molekularer Klebstoff Einzelbausteine zu einem Dimer zusammenfügen, sind sehr groß. „Unser Molekül ist wesentlich kleiner und es erkennt das Protein direkt“, erläutert Hellmich. Kleine Moleküle sind einfacher in eine Zelle zu schleusen – hier läge auch der Anknüpfungspunkt für ein neues Arzneimittelkonzept.

Mit der Entschlüsselung der entscheidenden Parameter, die zur chemisch induzierten Hemmung des Parasitenproteins führen, hat die interdisziplinäre Kooperation hier den grundlegenden Weg geebnet. „Wichtig war, dass wir nicht bei unserem ursprünglichen Ziel, die Kristallstruktur zu ermitteln, aufgehört haben“, so Hellmich. „Wir haben stattdessen einen zweiten Blick auf das Ergebnis geworfen und uns dann mit Experten aus den unterschiedlichen Gebieten darüber ausgetauscht.“

Quelle: Johannes Gutenberg-Universität Mainz


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