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Medizin

26. Juni 2020 Atopische Dermatitis: Tralokinumab erreicht Endpunkte in zulassungsrelevanten Studien

Mit Tralokinumab ist ein Biologikum mit einem neuen Wirkprinzip für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Atopischen Dermatitis (AD) bei Erwachsenen in der klinischen Entwicklung. Der vollhumane monoklonale Antikörper bindet spezifisch an Interleukin (IL)-13 und neutralisiert dessen entzündungsfördernde Effekte (1). Beim diesjährigen Kongress der American Academy of Dermatology (AAD) wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studien ECZTRA 1, 2 und 3 präsentiert. Sie belegen die Wirksamkeit von Tralokinumab 300 mg bei mittelschwerer bis schwerer AD – ob mit oder ohne Begleittherapie mit topischen Kortikosteroiden (TCS) (2, 3). Die erreichte Krankheitskontrolle hielt bis zu 52 Wochen an und war mit einer Verbesserung der Lebensqualität sowie einem guten Verträglichkeitsprofil assoziiert (2, 3). Zudem wurde bekanntgegeben, dass die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) den Zulassungsantrag für Tralokinumab zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD angenommen hat.
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Basistext
Mit einer Lebensprävalenz von bis zu 20% ist die AD – auch bekannt als Neurodermitis – die häufigste chronisch-entzündliche Hauterkrankung (4). Betroffenen sind nicht nur Kinder und Jugendliche, sondern auch Erwachsene. Störungen der Hautbarriere, Inflammation, rezidivierende ekzematöse Hautläsionen und quälendes Jucken gehören zu den Charakteristika dieser Systemerkrankung.

Sie beeinträchtigen oftmals Schlaf, Lebensqualität und Arbeitsproduktivität (5, 6). Das Typ-2-Zytokin IL-13 scheint dabei als Treiber des Entzündungsgeschehens eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der AD (7). In der Haut von AD-Patienten – sowohl in läsionalen als auch nicht-läsionalen Arealen – fanden sich im Vergleich zu Gesunden signifikant erhöhte IL-13-Werte (8). Der Anti-IL-13-Antikörper Tralokinumab neutralisierte spezifisch die Effekte dieses Schlüsselzytokins.1 IL-13 kann nicht mehr an den IL-13Rα1-Rezeptor binden und diesen stimulieren. Infolgedessen wird die nachgeschaltete Signalkaskade unterbunden (1).

Das ECZTRA-Studienprogramm

Tralokinumab erreichte in den 3 klinischen Phase-III-Studien (ECZTRA) alle primären und sekundären Endpunkte. In den 3 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien waren insgesamt 1.976 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD – allesamt Kandidaten für eine systemische Therapie – eingeschlossen (2, 3).

Die Studien ECZTRA 1 (n=802) und ECZTRA 2 (n=794) evaluierten die Wirksamkeit und Sicherheit von Tralokinumab als Monotherapie über einen Zeitraum von jeweils 52 Wochen (2). In der 32-wöchigen Studie ECZTRA 3 (n=380) wurde Tralokinumab in Kombination mit topischen Kortikosteroiden untersucht (3). Die primären Endpunkte der 3 Studien waren ein laut Investigator‘s Global Assessment (IGA) vollständig erscheinungsfreies (0) oder nahezu erscheinungsfreies (1) Hautbild in Woche 16 und eine Veränderung des EASI (Eczema Area and Severity Index)-Scores um mindestens 75% in Woche 16. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Verbesserung des Juckens sowie der Lebensqualität (2, 3).

In allen 3 Studien war Tralokinumab in Woche 16 gegenüber Placebo in Bezug auf die primären Endpunkte IGA 0/1 und EASI 75 signifikant überlegen – sowohl in Monotherapie als auch bei begleitender Anwendung von topischen Kortikosteroiden (2, 3). Konkret bedeutet das:
  • IGA-0/1-Ansprechen: 16% (Tralokinumab) vs. 7% (Placebo; p=0,002; ECZTRA 1) und 22% vs. 11% (p < 0,001; ECZTRA 2) sowie 39% (Tralokinumab + TCS) vs. 26% (Placebo + TCS; p=0,015; ECZTRA 3) (2, 3)
  • EASI-75-Ansprechen: 25% (Tralokinumab) vs. 13% (Placebo; p < 0,001; ECZTRA 1) und 33% vs. 11% (p < 0,001; ECZTRA 2) sowie 56% (Tralokinumab + TCS) vs. 36% (Placebo + TCS; p < 0,001; ECZTRA 3) (2, 3).
Die signifikante Verbesserung der Hautläsionen war in Woche 16 mit einer ebenfalls deutlichen Linderung des Juckens und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert. Darüber hinaus war in ECZTRA 3 ein gegenüber Placebo verringerter Bedarf an topischen Kortikosteroiden bis Woche 16 feststellbar (3).

Bei der Mehrzahl der Patienten, die unter Tralokinumab-Monotherapie in Woche 16 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten, konnte in ECZTRA 1 + 2 eine dauerhafte Symptomkontrolle hinsichtlich IGA 0/1 und EASI-75 bis zum Studienende nach Woche 52 ohne Gebrauch topischer Kortikosteroide gezeigt werden (2).
  • In Woche 52 hielten 51% (ECZTRA 1) bzw. 59% (ECZTRA 2) der Patienten, die in Woche 16 ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1 vs. Placebo zeigten und mit Tralokinumab alle 2 Wochen weiterbehandelt wurden, dieses Ansprechen aufrecht.
Nach randomisierter Weiterbehandlung mit Tralokinumab alle 4 Wochen blieb ein IGA-0/1-Ansprechen bei 39% (ECZTRA 1) bzw. 45% (ECZTRA 2) der Patienten bestehen. In Woche 52 hielten 60% (ECZTRA 1) bzw. 56% (ECZTRA 2) der Patienten, die in Woche 16 ein EASI-75-Ansprechen
zeigten und mit Tralokinumab alle 2 Wochen weiterbehandelt wurden, dieses Ansprechen aufrecht. Nach randomisierter Weiterbehandlung mit Tralokinumab alle 4 Wochen hielten 49% (ECZTRA 1) bzw. 51% (ECZTRA 2) der Patienten ein EASI-75-Ansprechen. In der ECZTRA-3-Studie zeigten 9 von 10 Respondern aus Woche 16 nach insgesamt 32 Wochen unter Tralokinumab in Kombination mit topischen Kortikosteroiden ein vollständig erscheinungsfreies oder nahezu erscheinungsfreies Hautbild (IGA 0/1). Auch wenn der IL-13-Antikörper ab Woche 16 in einer Responderpopulation nur noch alle 4 Wochen appliziert wurde, blieb das gute Ansprechen bei 8 von 10 Patienten erhalten (3).

Konkret bedeutet dies:
  • 90% bzw. 93% der Patienten, die in Woche 16 einen IGA von 0/1 bzw. EASI 75 aufwiesen, hielten unter der Weiterbehandlung mit Tralokinumab 300 mg alle 2 Wochen (in Kombination mit TCS) dieses Ansprechen auch in Woche 32 aufrecht (3).
  • Bei 78% bzw. 91% der Patienten, die in Woche 16 einen IGA von 0/1 bzw. EASI 75 aufwiesen, blieb dieses Ansprechen auch in Woche 32 erhalten, als nach 16 Wochen die bisherige Gabe von Tralokinumab 300 mg in Kombination mit TCS alle 2 Wochen zu einer 4-wöchentlichen Gabe in Kombination mit TCS geändert wurde (3).
Tralokinumab war gut verträglich und wies ein mit Placebo vergleichbares Gesamtsicherheitsprofil auf. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen unter Tralokinumab vs. Placebo waren:
  • Virale Infektionen der oberen Atemwege (ECZTRA 1: 23% vs. 21%; ECZTRA 3: 19% vs. 11%; hier jeweils in Kombination mit TCS)
  • Infektionen der oberen Atemwege (ECZTRA 2: 10% vs. 9%; ECZTRA 3: 8% vs. 5%; hier jeweils in Kombination mit TCS)
  • Konjunktivitis (ECZTRA 1: 7% vs. 2%; ECZTRA 2: 3% vs. 2%; ECZTRA 3: 11% vs. 3%; hier jeweils in Kombination mit TCS)
  • Reaktionen an der Injektionsstelle (ECZTRA 3: 7% vs. 0%, jeweils in Kombination mit TCS).
Die Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Nebenwirkungen war in den verschiedenen Behandlungsgruppen über 16 Wochen vergleichbar (2, 3).

Quelle: LEO Pharma

Literatur:

(1) Popovic B et al. Structural characterisation reveals mechanism of IL-13-neutralising monoclonal antibody tralokinumab as inhibition of binding to
IL-13Rα1 and IL-13Rα2. J Mol Biol 2017; 429: 208-219.
(2) Simpson E et al. Efficacy and safety of tralokinumab monotherapy in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-
week phase 3 trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). AAD Virtual Meeting 2020 (SO27).
(3) Weidinger S et al. Efficacy and safety of tralokinumab with concomitant topical corticosteroids in adult patients with moderate-to-severe atopic
dermatitis: results from the 32-week phase 3 ECZTRA 3 trial. AAD Virtual Meeting 2020 (SO27).
(4) Weidinger S et al. Atopic Dermatitis. Nat Rev Dis Primers 2018; 4(1):1.
(5) Weidinger S et al. Atopic dermatitis. Lancet 2016; 387: 1109-1122.
(6) Whitely J et al. The burden of atopic dermatitis in US adults: results from the 2013 National Health and Wellness Survey. Curr Med Res Opin 2016;
32: 1645-1651.
(7) Bieber T. Interleukin-13: Targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy 2020; 75: 54-62.
(8) Tsoi LC et al. Atopic dermatitis is an IL-13 dominant disease with greater molecular heterogeneity compared to psoriasis. J Invest Dermatol 2019;
139: 1480-1489.


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