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Medizin

13. November 2019 Duchenne-Muskeldystrophie: Gezieltes Management der Atemfunktion

Die seltene Erkrankung Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist noch immer nicht heilbar. Aktuelle therapeutische Optionen beschränken sich darauf, den Verlust der Gehfähigkeit und die Verschlechterung weiterer Symptome hinauszuzögern. Der progrediente Verlust der Atemfunktion kann derzeit noch nicht therapiert werden. Dabei ist dieser nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen bei DMD-Patienten. In der Praxis bleibt die Einschränkung der Atemmuskulatur oftmals unbemerkt und wird erst mit Vorliegen von akuten pulmologischen Ereignissen erkannt. Dabei stellt die Früherkennung der progredient abnehmenden Atemfunktion eine elementare Voraussetzung für eine optimale Versorgung der Patienten mit DMD dar.
Dr. Argirios Dinopoulos, Athen, Griechenland, Prof. Dr. Oscar Henry Mayer, Philadelphia, USA, und Prof. Dr. Lauren Servais, Oxford, Großbritannien, präsentierten im Rahmen eines Symposiums der Santhera (Germany) GmbH, anlässlich des 13. Kongresses der European Paediatric Neurology Society (EPNS), Daten zur Entwicklung der Atemfunktion und mögliche neue Therapieansätze bei Patienten mit DMD.
Die Santhera (Germany) GmbH hat sich der Erforschung und Entwicklung einer neuen Therapie zur Behandlung des Atemfunktionsverlusts bei DMD verschrieben: Der Wirkstoff Idebenon adressiert erstmals die Behandlung des zunehmenden Atemfunktionsverlusts bei Patienten mit DMD und ist zur Zulassung bei der European Medical Agency (EMA) EMA eingereicht.

Die Duchenne Muskeldystrophie ist eine genetisch bedingte, degenerative Krankheit, welche X-chromosomal rezessiv vererbt wird. Die Erkrankung tritt weltweit fast ausschließlich bei Jungen (1) mit einer Inzidenz von bis zu 1 bei 3.600-6.000 männlichen Lebendgeburten auf (2, 3). Sie zählt daher zu den seltenen Erkrankungen. Aufgrund verschiedener Genmutationen kommt es bei den Patienten zu einem Verlust von Dystrophin, einem bestimmten Eiweiß in den Muskelzellen (2, 4). Dies führt zu einer Schädigung in den Muskelzellen, was wiederum mit einem zunehmend unkontrollierten Eindringen von Kalzium (Kalziumüberladung) in die Muskelzellen einhergeht. Mit der Folge, dass die Mitochondrien in ihrer Funktion eingeschränkt und die ATP-Produktion in den Muskelzellen absinkt (5). Diese zellulären Schäden und Funktionsverluste resultieren in fortschreitender Muskelschwäche und Muskelschwund, die wiederum zu einer zunehmenden respiratorischen Dysfunktion und auch einer Kardiomyopathie führen können und somit frühzeitige Morbidität und Mortalität zur Folge haben (1, 6).

Atemfunktion regelmäßig untersuchen

Der zunehmende Verlust der Muskelfunktion führt auch zu einer progredienten und irreversiblen Abnahme der Atemfunktion bei DMD (6-8). „Der Verlust der Atemfunktion und einhergehender bronchopulmonaler Ereignisse sind neben kardialen Komplikationen noch immer die Haupttodesursache bei DMD-Patienten“, so Dinopoulos. Aus diesem Grund sei eine Früherkennung und Therapie des Atemfunktionsverlusts entscheidend. Experten sind sich einig, dass die pneumologischen Untersuchungen jährlich durchgeführt werden sollten. Lungenfunktionsmessungen werden bei den Patienten in den meisten Zentren erstmals im Alter von etwa 6 Jahren durchgeführt und dann jährlich wiederholt. Die Werte sind in diesem Alter meist noch nicht auffällig. Experten empfehlen ab einem Alter von 12 Jahren oder mit bestehender Rollstuhlpflicht die Messung der forcierte Vitalkapazität (FVC) halbjährlich durchzuführen (9). Jedoch zeigte eine Publikation aus dem Jahr 2016 eine Diskrepanz zwischen Empfehlung und der Praxis: Die Atemfunktion wurde bei 71% der befragten gehunfähigen DMD-Patienten nicht derart regelmäßig untersucht (10).

Respiratorische Dysfunktion bei DMD-Patienten: Klinische Parameter beachten

Eine nächtliche Hypoventilation ist ein früher Indikator für eine bereits ausgeprägte Abnahme der Atemfunktion (11). Zu den weiteren Anzeichen und Symptomen gehören u.a. häufige Alpträume, nächtliches Erwachen, Tagesschläfrigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Kopfschmerzen und Erbrechen (12).
2 hilfreiche Parameter, um die fast linear verlaufende, alterskorrelierte Abnahme der Atemfunktion zu bewerten, sind die Forcierte Vitalkapazität (FVC) und der Exspiratorische Spitzenfluss (Peak Expiratory Flow, PEF) (1, 13). Ab einem Wert von unter 80% FVC%p / PEF%p beginnt die respiratorische Dysfunktion (1, 14). Nach Beginn der Funktionseinschränkung reduzieren sich diese Parameter jährlich um etwa 5% bei DMD Patienten. Die Daten hierzu stammen aus der derzeit größten longitudinalen Erhebung mit 397 ausgewerteten Patienten (CINRG Datenregister (1, 12)). In der Regel sinkt der PEF%p-Wert vor dem FVC%p-Wert (1). „Der PEF sinkt ab der ersten Messung kontinuierlich, während die FVC bis zum Alter von 8-10 Jahren erhalten bleibt. Im Anschluss verlaufen PEF und FVC etwa parallel“, so Mayer.

Derzeit nur begrenzte Therapieoptionen bei abnehmender Atemfunktion

Zwar könne eine Behandlung mit Glukokortikoiden das Erreichen des kritischen FVC-Wertes von unter 80% um 2-3 Jahre verzögern, die Geschwindigkeit der FVC%p-Abnahme beeinflusst sie jedoch nicht, so Mayer (1, 7, 13, 15). Zu beachten sei auch, dass die Therapie mit den derzeit verfügbaren Steroiden in der Regel mit beträchtlichen Nebenwirkungen verbunden ist (2, 16-19).
Ergebnisse der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie DELOS legen nahe, dass Idebenon den Bedarf an einer auf die Atemfunktionsabnahme zielende Therapie entgegentreten könnte. Idebenon verlangsamte den Lungenfunktionsverlust bei DMD-Patienten, die nicht mit Kortikosteroiden behandelt wurden (20, 21). „Die 64 Studienteilnehmer waren im Alter von 10-18 Jahren und befanden sich in der Krankheitsphase mit einer kontinuierlichen Verschlechterung der Atemfunktion (PEF%p <80%). Die Patienten wiesen stark eingeschränkte respiratorische und motorische Funktionen auf“, so Servais. Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung des PEF%p zwischen Studienbeginn und der 52. Behandlungswoche gewählt. Der Unterschied von 9,01% (Placebo) vs. 3,05% (Idebenon) betrug nach 52 Wochen 5,96 %p und entsprach einer signifikanten Reduktion der PEF%-Abnahme durch Idebenon um 66%. Auch andere respiratorische Endpunkte, wie z.B. der PEF, die FVC oder die Einsekundenkapazität (FEV1) wurden positiv beeinflusst (20, 21). „Erstaunlich ist zudem, dass relevante bronchopulmonale Ereignisse unter Idebenon im Vergleich zu Placebo signifikant seltener auftraten und sich die Gesamtdauer der bronchopulmonalen Ereignisse auf 82 Tage im Vergleich zu 222 Tagen reduzierte“, resümierte Servais.

Patienten scheinen auch langfristig von positiver Wirkung zu profitieren

Um den langfristigen Effekt einer Therapie mit Idebenon zu beobachten, wurden 18 Patienten aus der DELOS-Studie in der SYROS-Studie im Rahmen eines Expanded Access Programs (EAP) mit Idebenon bis zu 6s Jahre weiterbehandelt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die verringerte Abnahme von PEF%p sowie FVC%p im Beobachtungszeitraum von bis zu 6 Jahren bestehen blieb. Die durchschnittliche jährliche Abnahme von FVC%p im Vergleich zur behandlungsfreien Zeit wurde um 50% reduziert. Gleichzeitig reduzierte sich das Risiko pulmonaler Nebenwirkungen um 68%. Dies führte zu weniger Krankenhausaufenthalten aufgrund von Atemwegskomplikationen (0,06 vs. 0,15 Ereignisse pro Jahr). In Einklang mit dieser Beobachtung reduzierte sich der Einsatz von Antibiotika in Phasen der Idebenon-Einnahme im Vergleich zu Phasen ohne Idebenon-Einnahme (0,04 vs. 0,15 Ereignisse pro Patient) (22).
Laut Servais wird Idebenon derzeit in einer weiteren Phase-III-Studie (SIDEROS) im Vergleich zu Placebo bei DMD-Patienten mit abnehmender Atemfunktion getestet. Diese Patienten werden zusätzlich mit Kortikosteroiden behandelt.

Fazit und Ausblick

Auf dem EPNS-Kongress stand das Management der Atemfunktion im Vordergrund der wissenschaftlichen Diskussion. Aktuell verfügbare Maßnahmen fokussieren sich primär auf den Verlust der Gehfähigkeit, das supportive Management der Atemfunktion und die notwendige Hustenunterstützung. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine regelmäßige Untersuchung der Atemfunktion eine elementare Voraussetzung für eine optimale Versorgung der Patienten mit DMD darstellt.
Ein weiteres Resumee ist, dass mit Idebenon ein Medikament in der Zulassungsphase ist, welches die Abnahmerate der Atemfunktion kontinuierlich und nachhaltig verringert sowie bronchopulmonale Komplikationen bei einer Langzeitbehandlung reduzieren könnte.

Quelle: Santhera

Literatur:

(1) Mayer et al., US Neurology 2017; 13(1): 35-41.
(2) Bushby K et al., Lancet Neurol 2010; 9: 77-93.
(3) Birnkrant et al. Lancet Neurol 2018; 17: 251-267.
(4) Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. DGM: Erklärvideo Muskeldystrophien Duchenne und Becker. 18. April 2018, letzter Zugriff: November 2019.
(5) Timpani CA et al., Med Hypotheses 2015; 85: 1021-1033.
(6) LoMauro A et al., Breathe 2016; 12(4): 318-327.
(7) Mayer OH et al., Pediatr Pulmonol 2015; 50:487-94.
(8) Phillips MF et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 2191-4.
(9) Sheehan et al. Pediatrics. 2018 Oct; 142(Suppl 2): 62-71.
(10) Vry J et al., J Neuromuscul Dis 2016; 3(4): 517-27.
(11) Finder JD et al., Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 456-65.
(12) Ekici B et al., Ann Indian Acad Neurol 2011; 14: 182-4.
(13) McDonald CM et al., Neuromuscul Disord 2018; 28: 897-909.
(14) Finder et al., Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 512-519.
(15) Connolly et al., Muscle Nerve 2016; 54: 681-689.
(16) Henricson EK et al., Muscle Nerve 2013; 48: 55-67.
(17) Buyse GM et al., Eur Neurol Rev 2015; 10: 189-194.
(18) LoMauro A et al., Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 1475-1488.
(19) Ricotti V et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 698-705.
(20) Buyse GM et al., Lancet 2015; 385: 1748-1757.
(21) Mayer OH et al., J Neuromuscul Dis 2017; 4: 189-198.
(22) Mayer OH, et al. Poster Presentation (P7), MDA 2019, Orlando, USA.


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