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Medizin

19. September 2019 Hypercholesterinämie und Typ-2-Diabetes: Positive Phase-II-Ergebnisse für Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombinationstablette

Daiichi Sankyo gab erste positive Ergebnisse der 12-wöchigen Phase-II-Studie zur Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombinationstablette (Studie 058) bekannt. Bempedoinsäure und die Fixkombination von Bempedoinsäure und Ezetimib durchlaufen zurzeit die behördliche Prüfung zur Marktzulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die Food and Drug Administration (FDA) als zuständige Behörde in den USA.
In der Studie 058 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombination im Vergleich zu Ezetimib und Placebo bei Patienten mit Hypercholesterinämie und Typ-2-Diabetes untersucht. Bei den Teilnehmern bestand eine stabile Hintergrundtherapie mit Diabetesmedikamenten.
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Die 12-wöchige Studie erreichte ihre primären Endpunkte und wesentlichen sekundären Endpunkte, einschließlich der, dass durch die bzw. bei der Behandlung mit der Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombination:
 
  • das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) um 40% verglichen zu Placebo gesenkt wurde;
  • das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP), ein wichtiger Entzündungsmarker bei kardiovaskulären Erkrankungen, um 25% reduziert wurde (p < 0,001);
  • es nicht zu einem Unterschied im Hämoglobin-A1c-Wert (HbA1c) im Vergleich zu Placebo kam;
  • die unerwünschten Ereignisse (UEs) insgesamt mit denen unter Placebo vergleichbar waren;
  • es nicht zu einer Zunahme der muskelbezogenen UEs, der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs), der Behandlungsabbrüche aufgrund von UEs oder zu erhöhten Werten in Leberfunktionstests (LFTs) kam;
  • bei 39% der Patienten ein LDL-C-Wert von < 70 mg/dl sowie bei 41% der Patienten eine Reduktion um > 50% erreicht wurde;
  • es zu konsistenten Reduktionen bei weiteren Lipid-Parametern wie Apolipoprotein B und Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Nicht-HDL-C) kam.
„Die Senkung des LDL-C-Spiegels und die Reduktionen beim hsCRP, die bei einmal täglicher Gabe der Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombinationstablette beobachtet wurden, ohne dass sich die Blutzuckerparameter verschlechterten, sind sehr wichtig für Ärzte wie mich, die häufig Patienten behandeln, die sowohl eine Hypercholesterinämie als auch Typ-2-Diabetes haben. Außerdem könnten die bei dieser Studie festgestellten erheblichen Reduktionen des Apolipoproteins B und Nicht-HDL-C besonders wichtig sein für Patienten mit Hypercholesterinämie und Typ-2-Diabetes“, sagte Dr. Harold Bays, medizinischer Direktor und Vorstandsvorsitzender des Louisville Metabolic and Atherosclerosis Research Center. „Die Patienten profitieren davon, mehrere Therapieoptionen zu haben, insbesondere solche, die mehrere Risikofaktoren einer Herz-Kreislauf-Erkrankung verbessern.“

Bei der Studie 058 zeigten sich keine klinischen Unterschiede zwischen der Gruppe mit Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombinationstablette und den mit Placebo bzw. Ezetimib behandelten Gruppen hinsichtlich des Auftretens von:
 
  • UEs – mit 43%, 37% bzw. 30%;
  • SUEs – mit 0%, 2% bzw. 2%;
  • Behandlungsabbrüchen aufgrund von UEs – mit 0%, 0% bzw. 2%.
Es wurden zudem keine Erhöhungen bei den LFT-Parametern Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) festgestellt, die (wiederholt und bestätigt) um mehr als das Dreifache über der Obergrenze des Normbereichs lagen.
„Diese Studie unterstreicht das Potenzial dieser einmal täglich eingenommenen Tablette bei der Behandlung von Menschen mit zunehmend häufigeren metabolischen Erkrankungen. Diese Patienten haben häufig Schwierigkeiten, die in den klinischen Leitlinien empfohlenen Zielwerte, und somit einen maximalen Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen, zu erreichen,“ sagte Dr. Wolfgang Zierhut, Daiichi Sankyo. „Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes besteht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und weil die Inzidenz des Typ-2-Diabetes in ganz Europa weiterhin zunimmt, brauchen wir neue Optionen, die dazu beitragen, Menschen zu schützen, indem wir ihre Cholesterinwerte senken, ohne dabei ihre Blutzuckereinstellung zu beeinträchtigen.“

Design der Phase-II-Studie (1002FDC-058)

Bei dieser doppelt verblindeten, multizentrischen Phase-II-Studie mit Parallelgruppen-Design wurden 242 Patienten mit Hypercholesterinämie und Typ-2-Diabetes mit stabiler Therapie mit Diabetesmedikamenten randomisiert, ggf. nach dem Wash-out einer lipidmodifizierenden Therapie. Bei der Randomisierung wurden die Patienten 1:1:1 der Behandlung mit der Fixdosis-Kombinationstablette aus Bempedoinsäure 180 mg und Ezetimib 10 mg oder der Behandlung mit Ezetimib 10 mg oder der Behandlung mit Placebo zugeordnet. Zu den co-primären Studienzielen gehörten die Bewertungen der LDL-C-Senkung durch die Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombination zum einen gegenüber Ezetimib und zum anderen gegenüber Placebo. Bei den 179 Patienten, die in diese Analyse aufgenommen wurden, führte die Bempedoinsäure/Ezetimib- Fixdosis-Kombination zu einer signifikanten Senkung des LDL-C um 40% verglichen zu Placebo (Placebo-korrigierter Unterschied). Die sekundären Studienziele umfassten die Analyse der Parameter hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), Hämoglobin A1c (HbA1c), Nicht-HDL-C, Gesamt-Cholesterin (TC) und Apolipoprotein B (apoB) nach 12 Wochen Behandlung sowie die Charakterisierung der Sicherheit und Verträglichkeit der Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombination vs. Ezetimib bzw. vs. Placebo.

Bempedoinsäure

Bempedoinsäure ist ein einmal täglich oral eingenommener ATP-Citrat-Lyase-(ACL-)Inhibitor, der über einen zielgerichteten Wirkmechanismus die Cholesterinsynthese in der Leber hemmt und dadurch den Spiegel des zirkulierenden LDL-C senkt (1, 2). Er ist für Patienten mit Hypercholesterinämie und/oder bestehendem hohem Risiko für eine arteriosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung vorgesehen, die trotz maximal verträglicher Statintherapie eine weitere Senkung des LDL-C-Spiegels brauchen. Bempedoinsäure hat einen einzigartigen, innovativen Wirkmechanismus, der andere lipidsenkende Therapien wie Statine ergänzt (3). Aufgrund ihres leberspezifischen Wirkmechanismus besitzt Bempedoinsäure ein vermindertes Potenzial, muskelbezogene Nebenwirkungen auszulösen, die mit einer Statintherapie assoziiert sind, und führt in klinischen Studien – zusätzlich zu einer Statin-Monotherapie – zu einer zusätzlichen LDL-C-Senkung (2). In abgeschlossenen Phase-II- und -III-Studien an rund 4.800 Patienten, von denen rund 3.100 Patienten mit Bempedoinsäure behandelt wurden, konnte bei gleichzeitiger Behandlung mit Statinen in der maximal verträglichen Dosis eine zusätzliche Senkung des LDL-C-Spiegels um 20% (Placebo-korrigiert), eine 28-%ige (Placebo-korrigiert) Senkung des LDL-C-Spiegels bei statinintoleranten Patienten oder Patienten auf niedrigdosiertem Statin, sowie eine 38-%ige (Placebo-korrigiert) Senkung des LDL-C-Spiegels bei Anwendung in Kombination mit Ezetimib bei Patienten, die Statine in der maximal verträglichen Dosis erhalten, erreicht werden. Die Häufigkeit von behandlungsbedingten, muskelbezogenen unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (1 ,2, 4).

Bempedoinsäure (180 mg) und die Bempedoinsäure/Ezetimib-Fixdosis-Kombinationstablette (180 mg/10 mg) durchlaufen zurzeit die behördliche Prüfung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und die US-Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) als zuständige Behörde in den USA zur LDL-C-Senkung bei Patienten, die noch nicht ihren Ziel-LDL-C-Wert erreicht haben. Daiichi Sankyo Europe hat die Exklusivrechte zur Vermarktung dieser Produkte im Europäischen Wirtschaftsraum und in der Schweiz in Lizenz von Esperion erworben. Die Zulassungsentscheidungen werden im ersten Halbjahr 2020 erwartet.

 

Quelle: Daiichi Sankyo

Literatur:

(1) Ray K, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. New Eng J Med. 2019; 380: 1022-32.
(2) Ballantyne CM, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis. 2018; 277: 195-203.
(3) Laufs U, et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc. 2019; 8 (7): e011662.
(4) Ballantyne CM, et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treates with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol. 2019; doi 10.1177/2047487319864671.


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