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Medizin

14. Dezember 2019 Nieren- und Lebertransplantation: Retadiertes Tacrolimus bietet weitere Behandlungsoption

Patienten erhalten nach einer Organtransplantation Immunsuppressiva, um die Abstoßung des körperfremden Gewebes zu verhindern. Der Calcineurininhibitor Tacrolimus gehört leitliniengemäß zur Standardmedikation. Die intra- und interindividuelle Variabilität von Tacrolimus stellt jedoch eine klinische Herausforderung dar, da die Balance zwischen optimaler Wirksamkeit und guter Verträglichkeit gefunden werden muss. Aufgrund der durch die MeltDose®-Technologie veränderten Galenik stellt das retardierte Tacrolimus (Envarsus®)hier eine weitere Behandlungsoption dar. Von ihren Erfahrungen im klinischen Alltag mit diesem Tacrolimus-Präparat zur 1-mal täglichen Gabe berichteten Experten im Rahmen einer Pressekonferenz von Chiesi anlässlich der 28. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG) in Hannover.
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Fachinformation
„Tacrolimus ist sehr effektiv in der Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, ist aber nicht einfach in der Handhabung. Denn durch eine ausgeprägte inter- und intraindividuelle Variabilität ist es sehr schwierig, den notwendigen Zielspiegel zu erreichen“, erklärte Prof. Dr. med. Stefan Reuter, Münster. So gibt es unterschiedliche Metabolisierungstypen: Die Fast Metabolizer benötigen hohe Tacrolimus-Dosen für das Erreichen des Zielspiegels, während bei den Slow Metabolizern eine geringere Dosis ausreichend ist (1). Wie Reuter betonte, wisse man vorher nicht, welche Menge Tacrolimus ein bestimmter Patient benötige, um den idealen Wirkspiegel zu erreichen. Zudem beeinflussen viele veränderbare, aber auch unveränderbare Faktoren die Pharmakokinetik dieses immunsuppressiven Medikaments. Dazu gehören u.a. Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI) und genetische Faktoren (2). Laut Reuter sind diese Faktoren bekannt. Sie hätten jedoch bislang keinen Einzug in den klinischen Alltag gefunden, weil sie entweder von untergeordneter Bedeutung seien, da sie sich laufend ändern, oder weil die Analyse dieser Faktoren zu kostspielig ist.

C/D-Ratio – einfach und praktikabel für den klinischen Alltag

Auf der Suche nach einem einfach zu bestimmenden Weg für die Stratifizierung der Patienten wurde die C/D-Ratio entwickelt. „Dieser Quotient aus Tacrolimus-Talspiegel und täglicher Dosis ist sehr einfach und praktikabel für den klinischen Alltag“, so Reuter. Am stabilsten sei die C/D-Ratio allerdings erst ab dem 3. Monat nach Transplantation, sodass ihre Kalkulation erst zu diesem Zeitpunkt Sinn ergebe. Patienten, die eine C/D-Radio < 1 haben, metabolisieren Tacrolimus schnell, Patienten > 1 haben einen eher langsamen Tacrolimus-Metabolismus. Reuter stellte eine aktuell veröffentliche Studie vor, die zu dem Ergebnis kommt, dass Fast Metabolizer während der ersten beiden Jahre nach Nierentransplantation unter einer signifikant schlechteren Nierenfunktion leiden (3). Datenauswertungen von Nieren- und Lebertransplantierten in Münster kamen zu einem ähnlichen Ergebnis (4, 5). Zudem sind Patienten, die Tacrolimus schnell metabolisieren, häufiger von einer Abstoßungsreaktion des Transplantats betroffen, ihr Transplantatüberleben verschlechtert sich und ihre Mortalität steigt (6). Diese verschlechterten Outcomes führte Reuter auf die erhöhten Tacrolimus-Spitzenspiegel zurück, die bei Fast Metabolizern doppelt so hoch sind wie bei Slow Metabolizern und damit die für Calcineurininhibitoren (CNI) typische Nephrotoxizität erhöht ist.

Verlangsamung der Metabolisierung durch veränderte Pharmakokinetik

„Ein wichtiger Vorteil der MeltDose®-Formulierung mit 1-mal täglicher Gabe ist, dass sich der Spitzenspiegel auch bei Fast-Metabolizern verringert und damit möglicherweise auch die Toxizitätsrate abnimmt“, erklärte Reuter (6, 7). Patienten, die dieses Tacrolimus-Präparat erhalten, weisen ein stabiles, flacheres pharmakokinetisches Profil mit niedrigeren Spitzenspiegeln und einer geringeren Fluktuation des Wirkspiegels von Tacrolimus auf als Patienten, die eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung (IR-Tac, 2-mal tgl.) bzw. konventionell retardiertem Tacrolimus (PR-Tac, 1-mal tgl.) einnehmen (8). „Die veränderte Pharmakokinetik dieser Formulierung liegt an der MeltDose®-Technologie. Durch diese wird der Wirkstoff langsamer freigesetzt, wodurch sich die Absorption verbessert. Zudem wird der Spitzenspiegel wesentlich später erreicht und die Varianz zwischen Spitzen- und Talspiegel ist geringer“, so Reuter.

Nierenprobleme und Interaktionsrisiko bei Calcineurininhibitoren

„Patienten entwickeln nach einer Lebertransplantation häufig Nierenprobleme, die u.a. auf die Nephrotoxizität der CNI zurückzuführen sind“, berichtete Prof. Dr. med. Karl Heinz Weiss, Heidelberg, aus seiner Klinikerfahrung. Vor allem bei Fast Metabolizern sei die Nephrotoxizität hoch, daher stelle das Einsparen von CNI ein wichtiges Ziel dar. Hierfür sieht Weiss eine gute Option durch den Einsatz von MeltDose®-Tacrolimus. So empfiehlt die offene prospektive Studie ASTCOFF, die die 3 verfügbaren Tacrolimus-Formulierungen verglichen hat, eine Dosisreduktion von MeltDose®-Tacrolimus um 30% bzw. 36% gegenüber IR- und PR-Tac8.
Neben der Nephrotoxizität sind zudem Medikamentenwechselwirkungen zwischen Immunsuppressiva wie Tacrolimus und Begleitmedikamenten ein weiteres Problem. So nehmen Patienten nach einer Organtransplantation neben dem Immunsuppressivum (z.B. Tacrolimus) noch viele weitere verschiedene Medikamente ein. Wenn die Wirkstoffe über das gleiche Cytochrom metabolisiert werden, kann das zu einem instabilen Wirkspiegel des Immunsuppres-sivums führen. Gerade Tacrolimus weist ein enges therapeutisches Fenster auf: eine Unterdosierung kann bis zur Abstoßung des Transplantats führen, bei einer Überdosierung kann es zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie z.B. vermehrt auftretende Infektionen, Neuro- oder Nephrotoxizität, kommen. „Insbesondere Tacrolimus interagiert mit einer Vielzahl an Medikamenten, beispielsweise mit Voriconazol, einem klassischen Medikament bei Pilzinfektionen“, erklärte Weiss. In einer aktuellen Studie mit 18 gesunden Freiwilligen wurde die Interaktion zwischen Voriconazol und IR-Tac vs. Voriconazol und MeltDose®-Tacrolimus verglichen (9). Die Studie zeigte laut Weiss einen deutlichen Unterschied: So war die durch Voriconazol erhöhte Tacrolimus-Exposition unter MeltDose®-Tac signifikant geringer als unter IR-Tac (2,62-fach vs. 6,02-fach der AUC (area under the curve); p < 0,001)) (9). Zudem war der Wirkspiegel unter MeltDose®-Tac-Gabe signifikant stabiler als unter IR-Tac (AUC-Zunahme 1,6- bis 4,8-fach vs. 1,8- bis 19-fach) (9).

Früher Einsatz von Tacrolimus mit veränderter Galenik nach Lebertransplantation

Weiss stellte die Interimsanalyse einer noch laufenden prospektiven Studie zur Praktikabilität und Wirksamkeit von Tacrolimus bei De-novo-Patienten nach einer Lebertransplantation am Universitätsklinikum Heidelberg vor. Hier zeigten die ersten Ergebnisse mit insgesamt 18 Patienten, dass der Wirkstoffspiegel unter MeltDose®-Tacrolimus stabil war, sich die Nierenfunktion verbesserte, nur wenige Nebenwirkungen auftraten und es bislang zu keiner akuten Abstoßung gekommen ist. „Ein früher Einsatz von MeltDose®-Tacrolimus nach Lebertransplantation scheint sinnvoll zu sein. Unsere bisherigen Ergebnisse stützen die These, dass Patienten von dieser Therapie profitieren könnten“, resümierte Weiss.

Quelle: Chiesi

Literatur:

(1) Schütte-Nütgen K et al. Curr Drug Metab 2018; 19: 342-350.
(2) Stratta P et al. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68: 671-680.
(3) Nowicka M et al. Kidney Blood Press Res 2019; 44: 1075-1088.
(4) Thölking G et al. PLoS One 2014; 9: e111128.
(5) Thölking G et al. Ann Transplant 2016; 21: 167-179.
(6) Schütte-Nütgen K et al. J Clin Med 2019; 8(5). pii: E587. doi: 10.3390/jcm8050587.
(7) Thölking G et al. J Clin Med 2019; 8(10). pii: E1586. doi: 10.3390/jcm8101586.
(8) Tremblay S et al. Am J Transplant 2017; 17(2): 432-442.
(9) Huppertz A et al. Clin Pharmacol Ther 2019; 106(6): 1290-1298.


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