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Medizin

17. Juni 2020 PAH: Phase-IV-Studie zur Umstellung auf PDE5-Inhibitor Riociguat abgeschlossen

Die internationale prospektive randomisierte offene Phase IV-Studie REPLACE zur Therapieumstellung von einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE5-Inhibitor) auf Riociguat bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) ist abgeschlossen (1). Die Ergebnisse sollen in der zweiten Jahreshälfte 2020 präsentiert werden. Sie werden mit Spannung erwartet.
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An der Studie REPLACE (Riociguat rEplacing PDE-5i Therapy evaLuated Against Continued PDE-5i therapy) haben 225 Patienten mit PAH und unzureichendem Behandlungserfolg unter einem stabil dosierten PDE5-Inhibitor alleine oder in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) teilgenommen. Ziel der Studie war es, die sich aus der RESPITE-Studie ergebenden positiven Hinweise bzgl. Machbarkeit, Nutzen und Sicherheit einer Therapieumstellung von einem PDE5-Inhibitor auf Riociguat (ADEMPAS®) zu bestätigen (1). So war in der 24-wöchigen offenen prospektiven, explorativen, unkontrollierten RESPITE-Studie gezeigt worden, dass PAH-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf einen PDE5-Inhibitor von Riociguat profitieren könnten (2). 

Studiendesign

In der REPLACE-Studie wurden die Patienten daher in 2 parallele Studienarme randomisiert. In einem Studienarm wurde die Behandlung mit dem PDE5-Inhibitor (Sildenafil oder Tadalafil) beendet und die Patienten wurden nach einer definierten Wash out-Phase bis zu 24 Wochen lang mit Riociguat in der zugelassenen Dosierung (beginnend mit 3x täglich 1 mg im Rahmen einer 8-wöchigen Dosistitrationsphase) behandelt. Im Kontrollarm erfolgte eine Fortführung der PDE5-Inhibitor-Therapie sowie anderer Standardtherapien entsprechend Arztentscheidung bis zu 24 Wochen (1).

Endpunkte

Der primäre kombinierte Endpunkt der Studie hinsichtlich der Wirksamkeit umfasste das Nicht-Auftreten einer klinischen Verschlechterung (definiert anhand bestimmter präspezifizierter Kriterien) und eine gleichzeitige Verbesserung von mindestens 2 der folgenden 3 Prüfkriterien:
  • Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke um mindestens 10% oder 30 Meter nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert,
  • Erreichen der WHO-Funktionsklasse I oder II nach 24 Wochen,
  • Reduktion des NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide / N-terminales pro B-Typ natriuretisches Peptid)-Serumspiegels um mindestens 30% nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert (NT-proBNT Ratio Woche 24 / Ausgangswert ≤ 0,7) (1).
Studienende war am 3. März 2020 (1).

Wirkmechanismus

Bei Riociguat handelt es sich um einen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), ein Enzym, das als Rezeptor für Stickstoffmonoxid (NO) fungiert. Wird NO an sGC gebunden, so katalysiert das Enzym sGC die Synthese des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP), eines Signalmoleküls, das eine wichtige Rolle bei der Regulation des Gefäßtonus spielt und die Zellproliferation sowie Entzündungs- und Fibrosierungsprozesse beeinflusst. Riociguat verfügt über einen dualen Wirkmechanismus: Der Wirkstoff stabilisiert die NO-sGC-Bindung und steigert damit die Empfindlichkeit von sGC gegenüber endogenem NO. Darüber hinaus stimuliert Riociguat sGC auch direkt und unabhängig von NO (3). Die gute klinische Wirksamkeit von Riociguat bei Patienten mit PAH wurde im Rahmen der doppelblinden randomisierten Phase III-Studie PATENT-1 dokumentiert sowie als Langzeittherapie in der offenen Extensionsstudie PATENT-2 (3-5).

Quelle: MSD

Literatur:

(1) ClinicalTrials_NCT02891850 / https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02891850, abgerufen am 08.06.2020.
(2) Hoeper MM et al., Eur Respir J 2017; 50: 160245.
(3) Fachinformation ADEMPAS®, Stand Februar 2019.
(4) Ghofrani HA et al., New Engl J Med 2013; 369: 330-340.
(5) Ghofrani HA et al., Lancet Respir Med 2016; 4 (5): 361-371.


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