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Medizin

12. Dezember 2019 Psoriasis-Arthritis: Ergebnisse der Phase-III-Studien zu Guselkumab

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson präsentierte auf der diesjährigen Jahrestagung des American College of Rheumatology (ACR) erste Ergebnisse der Phase-III-Studien mit Guselkumab bei Psoriasis-Arthritis. Im Fokus der beiden Studien DISCOVER 1 und DISCOVER 2 standen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Guselkumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung (1, 2).
Studien-Design DISCOVER 2: Guselkumab bei Biologika-naiven Patienten mit Psoriasis-Arthritis (1)

In die doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie DISCOVER 2 wurden Biologika-naive Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis eingeschlossen, die auf vorangegangene Standard-Therapien unzureichend angesprochen hatten. Einschlusskriterien waren ein SJCa ≥ 5, ein TCJb ≥ 5 sowie ein CRPc-Wert von ≥ 0,6 mg/dl.
Die Studienteilnehmer erhielten über 24 Wochen randomisiert entweder Guselkumab 100 mg s.c. alle 4 Wochen (Guselkumab q4w; n=245), Guselkumab 100 mg s.c. zu Woche 0, 4 und danach alle 8 Wochen (Guselkumab q8w; n=248) oder Placebo (q4w; n=246). Patienten, die zu Woche 16 eine Verbesserung der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke um ≤ 5% aufwiesen, konnten mit einer dem Protokoll entsprechenden begleitenden Therapie beginnen oder diese in ihrer Dosierung erhöhen.

Primärer Endpunkt der Studie DISCOVER 2:1
  • Anteil der Patienten, die ein ACR 20-Ansprechen zu Woche 24 aufwiesen
  • Ansprechen im IGAd (IGA = 0/1 und Reduktion ≥ 2 Punkte) bei Patienten mit einem BSAe ≥ 3 % und einem IGA-Wert ≥ 2 zu Woche 0
  • Veränderungen im HAQ-DIf
  • Veränderungen im vdH-Sg
  • Veränderungen in SF-36h PCSi/MCSj
  • Anteil der Patienten mit abgeheilter Enthesitis/Daktylitis (auf Basis der gepoolten Daten aus DISCOVER 1 und DISCOVER 2)
  • Veränderungen im DAS28-CRPk
  • Anteil der Patienten mit ACR 50/70-Ansprechen

DISCOVER 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit (1)

In beiden Guselkumab-Behandlungsgruppen erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten ein ACR 20-Ansprechen zu Woche 24 als unter Placebo (primärer Endpunkt). Unter Guselkumab q4w zeigten 63,7% der Patienten ein ACR 20-Ansprechen, unter Guselkumab q8w 64,1%, unter Placebo 32,9% (jeweils p < 0,001). Ein signifikanter Unterschied zu Placebo wurde jeweils ab Woche 4 beobachtet.
Bei Patienten mit einem BSA von ≥ 3% und einem IGA ≥ 2 zu Woche 0 wiesen signifikant mehr Patienten unter Guselkumab q4w und q8w ein IGA-Ansprechen zu Woche 24 auf als unter Placebo (jeweils p < 0,001). In Bezug auf die Lebensqualität wurden zu Woche 24 deutlichere Verbesserungen unter Guselkumab q4w und q8w beobachtet als unter Placebo. In beiden Behandlungsarmen zeigten sich im Vergleich zu Placebo zudem numerisch höhere mittlere Verbesserungen im SF-36 MCS relativ zur Baseline (4,22 bzw. 4,17 vs. 2,14; jeweils p=0,072). Strukturschäden schritten in den Behandlungsarmen mit Guselkumab q4w und q8w signifikant bzw. numerisch langsamer voran als unter Placebo (durchschnittliche Veränderung im modifizierten vdH-S-Score ab Baseline bis Woche 24: 0,29 bzw. 0,52 vs. 0,95 unter Placebo; p=0,011 bzw. p=0,072). Bei den Patienten, die mit dem IL-23-Inhibitor q4w bzw. q8w behandelt wurden, nahm auch die Krankheitsaktivität gemäß DAS28-CRP signifikant stärker ab als unter Placebo.
Ein ACR 20/50-Ansprechen zu Woche 16 sowie ein ACR 50/70-Ansprechen zu Woche 24 erreichten signifikant mehr Patienten unter Guselkumab q4w und Guselkumab q8w als unter Placebo (jeweils p < 0,001). Eine Auswertung gepoolter Daten von Patienten mit Daktylitis und Enthesitis zur Baseline aus den Studien DISCOVER 1 und DISCOVER 2 zeigte, dass unter Guselkumab q4w und Guselkumab q8w ein signifikant höherer Anteil eine abgeheilte Enthesitis oder Daktylitis zu Woche 24 aufwies verglichen mit Placebo (jeweils p < 0,05). Der Anteil der Patienten (BSA ≥3% und IGA ≥2 zu Woche 0), die ein PASI 75/90/100-Ansprechen bzw. eine MDAm zu Woche 24 erreichten, war unter Guselkumab q4w und Guselkumab q8w numerisch größer als bei Patienten, die Placebo erhielten.

DISCOVER 2: Ergebnisse zur Sicherheit (3)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bis Woche 24 wurden bei 3,3% der Patienten unter Guselkumab q4w, 1,2% unter Guselkumab q8w und 2,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Schwerwiegende Infektionen bzw. Infektionen traten bei 1,2% bzw. 20% der Patienten unter Guselkumab q4w, 0,4% bzw. 16,1% unter Guselkumab q8w und 0,4% bzw. 18,3% unter Placebo auf.

Studien-Design DISCOVER 1: Guselkumab bei Biologika-naiven und mit TNF-alpha-Blockern vorbehandelten Patienten mit Psoriasis-Arthritis

In die doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie DISCOVER 1 wurden Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis eingeschlossen (2). Einschlusskriterien waren ein SJC ≥ 3, ein TJC ≥ 3 sowie ein CRP-Wert von ≥ 0,3 mg/dl zur Baseline trotz Standardtherapie (z.B. DMARDs, Apremilast oder NSAR). Etwa 30% der Teilnehmer waren zuvor mit 1-2 TNF-alpha-Blockern behandelt worden und hatten zum Teil darauf unzureichend angesprochen. Eine begleitende Therapie vordefinierter DMARDs, oraler Kortikosteroide und NSAID war möglich. Die Basis-Charakteristika der eingeschlossenen Patienten entsprachen einer Population mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis-Arthritis (2).
Die Studienteilnehmer erhielten über 24 Wochen Guselkumab 100 mg s.c. alle 4 Wochen (Guselkumab q4w; n=128), Guselkumab 100 mg s.c. zu Woche 0, 4 und danach alle 8 Wochen (Guselkumab q8w; n=127) oder Placebo (q4w; n=126). Patienten, die zu Woche 16 eine Verbesserung der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke um ≤ 5% aufwiesen, konnten mit einer dem Protokoll entsprechenden begleitenden Therapie beginnen oder diese in ihrer Dosierung erhöhen (2).

Primärer Endpunkt der Studie DISCOVER 1:2
  • Der Anteil der Patienten, die ein ACR 20-Ansprechen zu Woche 24 aufwiesen
  • Wichtige sekundäre Endpunkte der Studie DISCOVER 1 zu Woche 24:2
  • Ansprechen im IGA (IGA = 0/1 und Reduktion ≥ 2 Punkte) bei Patienten mit einem BSA ≥ 3% und einem IGA-Wert ≥ 2 zu Woche 0
  • Veränderungen im DAS28-CRP
  • Veränderungen im HAQ-DI
  • Veränderungen in SF-36 PCS und MCS
  • Anteil der Patienten mit ACR 50/70-Ansprechen
  • Anteil der Patienten mit abgeheilter Enthesitis/Daktylitis (auf Basis der gepoolten Daten aus DISCOVER 1 und DISCOVER 2, Ergebnisse in Publikation zu DISCOVER 21 ausgewertet, siehe dort)

DISCOVER 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit

In beiden Guselkumab-Behandlungsgruppen q4w bzw. q8w erreichten zu Woche 24 signifikant mehr Patienten ein ACR 20-Ansprechen als unter Placebo (58,6% bzw. 52,8% vs. 22,2%; jeweils p < 0,001). Der primäre Endpunkt wurde damit erreicht. In den Subgruppen der Patienten mit bzw. ohne vorangegangener Therapie mit TNF-alpha-Blockern wurden konsistente Ergebnisse beobachtet (2).
Die Lebensqualität, gemäß HAQ-DI und SF-36 PCS, verbesserte sich zwischen Baseline und Woche 24 unter Guselkumab q4w bzw. q8w signifikant stärker als unter Placebo (jeweils p <0,001). Zudem wiesen in beiden Behandlungsgruppen signifikant mehr Patienten (mit BSA ≥3% und IGA ≥ 2 zu Woche 0) ein IGA-Ansprechen auf als im Placebo-Arm (jeweils p < 0,001). Einen signifikanten Vorteil wiesen Patienten unter Guselkumab q4w bzw. q8w gegenüber Placebo auch in den folgenden sekundären Endpunkten auf: ACR 20-Ansprechen zu Woche 16 (jeweils p < 0,001), ACR 50-Ansprechen zu Woche 16 (p=0,006 bzw. p=0,050), ACR 50-Ansprechen zu Woche 24 (jeweils p < 0,001), ACR 70-Ansprechen zu Woche 24 (p < 0,001 bzw. p=0,069) und PASI 75/90/100-Ansprechen zu Woche 24 (jeweils p < 0,001). In beiden Verum-Gruppen war der Anteil der Patienten mit einer MDA zu Woche 24 zudem signifikant größer als im Placebo-Arm (q4w: p<0,001 bzw. q8w: p=0,008) (2).

DISCOVER 1: Ergebnisse zur Sicherheit

Der Anteil schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bis Woche 24 lag im Studienarm mit Guselkumab q4w bei 0%, bei 3, % unter Guselkumab q8w und bei 4,0% im Placebo-Arm. Infektionen traten bei 24,2% der Patienten unter Guselkumab q4w, bei 26,0% unter Guselkumab q8w und bei 25,4% unter Placebo auf (4).

Guselkumab ist in der EU bislang nur für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassen

Quelle: Janssen

Literatur:

(1) Mease P et al., ACR 2019; Abstract #L13, https://acrabstracts.org/abstract/guselkumab-an-anti-interleukin-23p19-monoclonal-antibody-in-biologic-naive-patients-with-active-psoriatic-arthritis-week-24-results-of-the-phase-3-randomized-double-blind-placebo-controlled-stud/, letzter Zugriff November 2019.
(2) Deodhar A et al., ACR 2019; Abstract #807, https://acrabstracts.org/abstract/guselkumab-an-anti-interleukin-23p19-monoclonal-antibody-in-patients-with-active-psoriatic-arthritis-who-were-biologic-naive-or-prior-tnf%CE%B1-inhibitor-treated-week-24-results-of-a-phase-3-rando/, letzter Zugriff November 2019.
(3) Mease P et al., ACR 2019; Abstract #L13, ePoster-Presentation.
(4) Deodhar A et al., ACR 2019; Abstract #807, oral Presentation.


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