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Medizin

26. Februar 2020 RA: Zulassung für Einmaldosis Tofacitinib

Der orale Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib ist ab sofort in Deutschland auch als einmal tägliche Dosis Tofacitinib (Xeljanz® Retardtabletten 11 mg) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Rheumatoider Arthritis (RA) verfügbar. Durch eine Tofacitinib-Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung reicht bei der Therapie der RA eine einmal tägliche Einnahme von 11 mg aus. Die Wirkung ist mit der von 2x 5 mg täglich vergleichbar. Tofacitinib Retardtabletten 11 mg sind ausschließlich für die RA zugelassen, nicht für die Indikationen Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.
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Die EMA hat die Zulassungserweiterung für Tofacitinib als tägliche Einmalgabe in der RA-Therapie erteilt (1). Der von der EMA – standardmäßig bei der Prüfung modifizierter Formulierungen von bestehenden Medikamenten – geforderte Nachweis der Bioäquivalenz von Tofacitinib 11 mg 1x täglich zum Referenzprodukt Tofacitinib 5 mg 2x täglich wurde in 2 pharmakokinetischen Studien mit gesunden Probanden erbracht (2). Weitere Daten zu Tofacitinib 11 mg 1x täglich, die bei der EMA eingereicht worden waren, umfassten die Ergebnisse einer Expositions-Reaktions-Analyse (3), Daten aus klinischen Studien (4, 5), Real-World-Daten aus dem US-amerikanischen Biologika-Register CORRONA6 sowie Daten zur Sicherheit (5).
 
Real-World-Daten zeigen vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit
 
In den USA ist die 11 mg-Einmalgabe seit Februar 2016 zugelassen. Eine Analyse des US-amerikanischen CORRONA-Registers verglich die klinische Wirksamkeit der Tofacitinib-Formulierungen 1x täglich 11 mg und 2x täglich 5 mg (6). Primärer Endpunkt war der minimale klinisch wichtige Unterschied (MCID) beim Clinical Disease Activity Index (CDAI) nach 6 Monaten. Für die insgesamt 334 Patienten (11 mg 1x täglich: n=196; 5 mg 2x täglich: n=138), die nach 6 Monaten bei der Visite waren, lagen Daten zum CDAI vom Studieneinschluss bis zum Follow-Up vor. Der Anteil der Patienten mit CDAI-Verbesserungen ≥ MCID war zwischen beiden Tofacitinib-Formulierungen ähnlich und betrug ohne Adjustierung jeweils 23,5% (11 mg einmal täglich) vs. 21,0% (5 mg 2x täglich) (p=0,79). Auch beim Erreichen einer LDA, Remission oder Verbesserungen im HAQ waren beide Formulierungen vergleichbar.
 
Nicht-Unterlegenheit Tofacitinib 11 mg vs. Tofacitinib 11 mg + MTX

 
In der Phase IIIb/IIII-Studie ORAL Shift in 109 Zentren in 16 Ländern bei RA-Patienten mit nicht ausreichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) wurde die Nicht-Unterlegenheit einer Monotherapie mit 1x täglich 11 mg Tofacitinib im Vergleich zur Kombination von 1x täglich 11 mg Tofacitinib + MTX untersucht (4). In die offene Run-in-Phase wurden 695 Patienten einbezogen, von denen 623 Patienten über 24 Wochen 11 mg Tofacitinib + MTX erhielten. Patienten, die nach 24 Wochen eine LDA (CDAI ≤ 10) hatten (n=533), nahmen an der doppelblinden Phase der Studie teil und erhielten entweder Tofacitinib 11 mg und ein MTX ersetzendes Placebo oder – in Fortsetzung der offenen Studienphase – Tofacitinib + MTX für weitere 24 Wochen. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Least-Square-Mittelwerts (LSM) beim DAS28-4 (ESR) vom Ende der offenen Studienphase nach 24 Wochen bis zum Ende der doppelblinden Phase nach 48 Wochen. Die LSM-Veränderung war in diesem Zeitraum größer unter der Tofacitinib-Monotherapie, d.h. gegenüber Tofacitinib + MTX stieg die Krankheitsaktivität an. Die Differenz von 0,30 (95%-KI: 0,12-0,48) zwischen den Behandlungsgruppen zeigte, dass die Tofacitinib-Monotherapie nach Absetzen von MTX gegenüber der weitergeführten Kombinationstherapie nicht unterlegen war.

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Fachinformation Xeljanz®, Stand: Januar 2020.
(2) Lamba M et al. J Clin Pharmacol. 2016; 56(11): 1362-1371.
(3) Lamba M et al. Clin Pharmacol Therapeutics 2017; 6(101): 745-753.
(4) Cohen S et al. Lancet Rheumatol 2019, published online August 6, 2019.
(5) Tanaka Y et al. Rheumatology (Oxford) 2018: 1-10.
(6) Cohen S et al. Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl 10).


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