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Medizin

30. Januar 2019 Wirkmechanismus mit entzündungshemmenden und antiviralen Eigenschaften

Eine kürzlich veröffentlichte Forschungsarbeit kommt zu dem Schluss, dass ABX464 für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und für HIV-Infektionen geeignet sein könnte, da das Molekül sowohl die Expression der entzündungshemmenden miR124 micro-RNA selektiv triggert als auch gezielt die virale RNA spleißt, nicht aber die körpereigene zelluläre RNA.
Der Mechanismus von ABX464 wirkt über die Stimulierung der lokalen Synthese von miR124 in entzündetem Gewebe. Die klinischen Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit aus der abgeschlossenen Placebo-kontrollierten Phase-2a-Proof-of-Concept-Studie von Abivax zur Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa untermauern das Potential von ABX464, eine neuartige Therapie für Entzündungserkrankungen zu werden.

Die durchgeführten Forschungsarbeiten zeigen, dass ABX464 das Spleißen von HIV-RNA in den infizierten peripheren mononukleären Blutzellen gesunder Probanden sowie die Expression und das Spleißen eines einzelnen langen, nicht-kodierenden RNA-Moleküls verstärkt und so die Bildung von entzündungshemmender miR124 in Patienten induziert.

Darüber hinaus zeigen die Daten, dass ABX464 durch Bindung an einen mRNA-Bindeproteinkomplex, den Cap-Binding-Komplex, das Spleißen von zwei Arten von RNA verstärkt: Erstens einen Abschnitt der viralen RNA, den der HI-Virus in nicht-gespleißter Form benötigt, um sich replizieren zu können, sodass die Replikation des Virus verhindert wird, und zweitens ein langes, nicht-kodierendes humanes RNA-Molekül, das durch das Spleißen zu einer erhöhten Expression von miR124 führt, einer microRNA mit starken entzündungshemmenden Eigenschaften. Es ist bekannt, dass microRNAs die Expression von Genen drosseln. Im Falle von miR124 wird die Expression verschiedener entzündungsfördernder Zytokine herunterreguliert und somit die Entzündung gehemmt. Darüber hinaus verstärkt die Bindung von ABX464 an den CBC die biologische Funktion des Komplexes in der zellulären RNA-Biogenese, einschließlich des Spleißens. Dies ist besonders in geschädigtem Gewebe, wie es bei Entzündungen auftritt, von Bedeutung. Somit entfaltet ABX464 in geschädigten Immunzellen seine Wirkung durch die Aufrechterhaltung der Unversehrtheit neu synthetisierter RNA. Dabei nimmt ABX464 keinen Einfluss auf die Rate des Spleißens von zellulären Genen.

ABX464 ist ein First-in-Class, oral verabreichtes, niedermolekulares Molekül, das bereits in klinischen Studien der Phase 2a zur Behandlung von Colitis ulcerosa und HIV-Infektionen getestet wurde. In der klinischen Phase-2a-Proof-of-Concept-Studie mit Colitis ulcerosa-Patienten zeigte ABX464 eine statistisch signifikante Verbesserung der Anzeichen und Symptome der Erkrankung, sowohl in Bezug auf die klinischen als auch die endoskopischen Endpunkte und erzielte in einer kleinen explorativen Studie eine klare und klinisch bedeutsame Wirkung.

Quelle: Abivax


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