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Medizin
04. Mai 2021

Tuberkulose: Katalog aller Mutationen im Erbgut

Um eine multiresistente Tuberkulose erfolgreich zu behandeln, muss im Vorfeld geklärt werden, gegen welche Antibiotika die Erreger Resistenzen aufweisen. Die klassische Testung im Labor ist sehr zeitaufwendig und verzögert den Therapiebeginn. Wissenschaftler aus dem Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum, und dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) haben nun einen Katalog aller Mutationen im Erbgut der Tuberkulosebakterien erstellt und können auf dieser Basis mittels einer Genomsequenzierung schnell und kostengünstig vorhersagen, welche Medikamente für die Tuberkulose-Behandlung am effektivsten sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden in der Fachzeitschrift Clinical Infectious Diseases publiziert.
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Wirksamkeitstests zur effektiven Behandlung der MDR-TB

Die Tuberkulose ist die häufigste zum Tod führende bakterielle Infektionskrankheit weltweit. Der Erreger der Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis, weist eine Reihe von Besonderheiten auf. Eine davon: Er wächst sehr langsam. Während man andere typische Krankheitserreger, wie Pneumokokken und Pseudomonaden, bereits in den ersten 72 Stunden durch ihr Wachstum im mikrobiologischen Labor identifizieren kann, vergehen meist mehrere Wochen, bis Tuberkulosebakterien im Labor anwachsen. So vergehen oft 1 bis 2 Monate, bevor die Wirksamkeit der einzelnen Medikamente getestet werden kann.

Diese Wirksamkeitstests sind aber unerlässlich für die effektive Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB), die immer häufiger auftritt. Hier ist der Erreger gegenüber den besten Tuberkulosemedikamenten, Rifampicin und Isoniazid, resistent, also unempfindlich geworden. Ursache sind Mutationen, die fast immer an denselben Stellen im Genom auftreten. Die Therapie der MDR-TB ist langwierig, kostspielig und von häufigen Nebenwirkungen geprägt.
Tuberkulose: Biomarker für individuelles Therapieende identifiziert
© kukhunthod / Fotolia.com

Die Behandlung der Tuberkulose (TB) ist lang, belastend und teuer. Insbesondere das Auftreten von resistenten Tuberkulosebakterien, das immer mehr zunimmt, erfordert einen langen Atem: Die WHO empfiehlt in diesen Fällen meist pauschal eine Therapiedauer von mindestens 18 Monaten, da es keine zuverlässigen Biomarker für einen vorzeitigen Stopp gibt. Unter der Leitung von DZIF-Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern am...
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Katalog der Mutationen der Tuberkulosebakterien

Für die Wahl der Antibiotika in einer Kombinationstherapie sind die behandelnden Ärzte bislang auf die Ergebnisse der Medikamententestung nach Anzucht angewiesen. „Aktuell stehen 15 Medikamente für die Zweitlinientherapie zur Verfügung, von denen mindestens 4 miteinander kombiniert werden“, erklärt Prof. Christoph Lange, Borstel.

Um die Wahl der effektivsten Antibiotika zu beschleunigen, haben DZIF-Wissenschaftler um Prof. Stefan Niemann, Borstel, einen Katalog von Mutationen im Erbgut der Tuberkulosebakterien erstellt, mit dem sich Antibiotikaresistenzen der Bakterien gegen alle Medikamente vorhersagen lassen. Im Gegensatz zu vielen anderen Bakterien verändert sich das Erbgut der Tuberkulosebakterien kaum über die Zeit. Das Genom der Tuberkulosebakterien trägt ca. 4,4 Millionen Bausteine (Basenpaare) welche die Information für ca. 4.000 Gene speichern.

Ergebnis: 99 % aller Medikamente in Kombinationstherapien wirksam

Hans-Peter Grobbel hat nun mit Unterstützung seines studentischen Kollegen Niklas Köhler, Prof. Matthias Merker, Dr. Sönke Andres und Dr. Harald Hoffmann die Ergebnisse der Vorhersagen von Antibiotikaresistenzen durch Gesamt-Genomanalysen untersucht. An Tuberkulosebakterien von 70 Patienten mit einer MDR-TB, die an der Medizinischen Klinik in Borstel behandelt wurden, verglichen die Forscher die molekulare Vorhersage der Antibiotikaresistenzen mit denen der tatsächlichen kulturellen Testergebnisse. Sie wurden von Prof. Florian Maurer, Borstel, beigesteuert. Die Wissenschaftler überprüften außerdem, ob basierend auf der Vorhersage der Erbsubstanz der Bakterien verlässliche Kombinationen von Medikamenten für die Therapie der MDR-TB zusammengestellt werden können.

„99 % aller Medikamente in Kombinationstherapien, die wir basierend auf den Ergebnissen der molekularen Vorhersagen aus der Erbsubstanz der Tuberkulosebakterien zusammengestellt haben, sind nach den Ergebnissen der traditionellen mikrobiologischen Antibiotikaresistenztestung auch wirksam“, so Grobbel. Die molekularen Verfahren sind inzwischen preisgünstig und schnell. Idealerweise können betroffene Patienten bereits in der 1. Woche der Diagnosestellung einer Tuberkulose eine maßgeschneiderte MDR-TB Therapie erhalten.

Quelle: Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Literatur:

Grobbel HP, Merker M, Köhler N, Andres S, Hoffmann H, er al. Design of multidrug-resistant tuberculosis treatment regimens based on DNA sequencing. Clin Infect Dis. 2021 Apr 26:ciab359. doi: 10.1093/cid/ciab359.


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