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SchwerpunktMai 2017

01. Mai 2017
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Dosisabhängigkeit der immunologischen Wirkung – Definition einer optimalen therapeutischen Dosis

Die klinische Wirksamkeit der SIT hängt von der verabreichten Dosis ab. In vielen klinischen Studien zeigte sich eine Dosis-Wirkungsbeziehung der SIT.

Für einen Milbenextrakt konnte gezeigt werden, dass während der Erhaltungsphase mit einer  Allergenmenge, die 7µg Der p 1 pro Injektion enthielt, ein guter klinischer Effekt zu erzielen war; mit 21µg Der p 1 pro Injektion war der Effekt nicht deutlich zu steigern, es traten aber mehr unerwünschte Nebenwirkungen auf. Eine Dosis von 0,7µg Der p 1 pro Injektion hatte keinen über das Placeboniveau hinausgehenden Effekt (8).

In einer sublingualen Studie mit einem Gräserpollenextrakt lag die Wirkung einer täglichen Allergenmenge, die ~8µg Gruppe-5-Allergene enthielt im Bereich von Placebo; der maximale Effekt wurde mit der 3-fachen Menge (25 µg täglich) erreicht, die Steigerung auf die insgesamt 5-fache Menge (42µg täglich) hatte keinen zusätzlichen Nutzen (9).  

Diese Untersuchungen legen nahe, dass sich optimale Allergendosierungen sowohl für die subkutane als auch für die sublinguale Immuntherapie definieren lassen; die klinische Wirksamkeit der Therapie bis zu dieser Dosierung ist mit einer steigenden Wirksamkeit verbunden, durch Steigerung über diese Dosis hinaus kann der klinische Effekt nicht weiter verbessert werden.

Quantifizierung von Allergenen zu Immuntherapie

Methoden zur Quantifizierung von Allergenen in Allergenextrakten haben heute eine zentrale Bedeutung für die Charakterisierung und Standardisierung von SIT-Präparaten. Prinzipiell bestehen Allergenextrakte aus einer Mischung von Proteinen, Glykoproteinen, Lektinen, DNA, Pigmenten, usw. Das Immunsystem interagiert nur mit wenigen Allergenen, die dann als Major-Allergene bezeichnet werden, wenn mehr als 50% der gegen das Allergenextrakt sensibilisierten Patienten auf dieses Protein reagieren und als Minor-Allergen, wenn weniger als 50% auf das Allergen sensibilisiert sind.

Die Aktivität von Allergenextrakten wurde früher ausschließlich in firmenspezifischen Einheiten angegeben; mit dem Ziel vereinheitlichter Verfahren wird heute die Konzentrationsangabe von Major-Allergenen gefordert. Spielt nur ein Major-Allergen in einem Extrakt einer Allergenquelle eine Rolle, beispielsweise Bet v 1  für die Birkenpollenallergie, ist dies relativ einfach. Problematischer wird die Charakterisierung von Extrakten, in denen verschiedene Proteine als Major-Allergene fungieren. In Wiesenlieschgraspollenextrakten sind dies beispielsweise  Phl p 1, Phl p 2, Phl p 4, und Phl p 5. Die homologen Allergene anderer Gräser und Getreide tragen entsprechende Bezeichnungen; gesprochen wird daher korrekterweise von z.B. Gruppe 5 Allergenen der Gräserpollen als einem entscheidenden Allergen dieser Allergenquelle. Weiter kompliziert wird die Quantifizierung einzelner Proteine dadurch, dass Allergene in der Natur in unterschiedlichen Isoformen vorkommen. Trotz nur geringer Unterschiede zwischen den Proteinen können sie sich in der biologischen Aktivität deutlich unterscheiden. Dies kann Einfluss auf die Wirksamkeit der SIT haben und auf die Quantifizierung der Proteine mittels immunologischer Nachweisverfahren. In Immunoassays verwendete Antikörper reagieren unterschiedlich stark mit verschiedenen Isoformen und beeinflussen somit die gemessene Allergenkonzentration.

Eine vergleichende Aussage über die Konzentration von Major-Allergenen in Extrakten ist damit nur möglich, wenn über die Nachweismethode Einigkeit besteht und Referenz-Allergene festgelegt sind. Das europäische CREATE Projekt beschäftigt sich mit der Standardisierung der Analyseverfahren von Allergenen in Extrakten (10).

Die von Herstellern derzeit angegebenen Allergenkonzentrationen reichen zur alleinigen Bewertung von Allergenextrakten nicht aus, sodass auch bei optimaler Charakterisierung und Standardisierung auf den Nachweis der Wirksamkeit eines jeden Allergenextrakts in einer entsprechenden klinischen Studie nicht verzichtet werden kann.

Anforderungen an Allergenextrakte für die SIT

Aktuell wird die Charakterisierung von Allergenextrakten in einer Technischen Leitlinie reglementiert (11). Die Überprüfung der klinischen Wirksamkeit von Allergenextrakten ist in der klinischen Leitlinie geregelt (12).

In Deutschland wurden auf Grund des § 35 Abs. 1 Nr. 2 und Abs. 2 sowie des § 80 Abs. 1 Nr. 1 und 2 des Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 die Vorschriften des Arzneimittelgesetzes auf die Therapieallergene ausgedehnt, die für einzelne Personen aufgrund einer Rezeptur aus vorgefertigten Gebinden hergestellt werden und eines der folgenden Allergene enthalten: Spezies aus der Familie Poaceae außer Poa mays (Süßgräser außer Mais), Betula sp. (Arten der Gattung Birke), Alnus sp. (Arten der Gattung Erle), Corylus sp. (Arten der Gattung Hasel), Dermatophagoides sp. (Arten der Gattung Hausstaubmilbe), Bienengift und Wespengift. Für Allergene aus anderen Quellen ist eine staatliche Chargenprüfung verpflichtend. Die am 7. November 2008 in Kraft getretene TAV hat den deutschen Markt für Therapieallergene erheblich verändert. Nach Angaben des PEI waren früher mehr als 6000 verschiedene Allergenmischungen als Individualrezepturen erhältlich, von denen der größte Teil jetzt vom Markt verschwunden ist.

Auf dem Markt befinden sich jetzt zugelassene oder im Zulassungsverfahren befindliche Präparate. Das Niveau heutiger Zulassungsstudien entspricht im Wesentlichen den Anforderungen, die für andere Arzneimittel gelten. Im Einzelnen werden für die rechtliche Zulassung Daten zur Produktqualität, zur Dosis-Wirkungs-Beziehung, zur Wirksamkeit während der Therapie und zu Langzeiteffekten gefordert und zwar bei Erwachsenen und Kindern. Insbesondere die Forderung, mehrjährige doppelblinde, placebokontrollierte Studien an Kindern durchzuführen, wird wegen der ethischen Problematik der Placebobehandlung kontrovers diskutiert. Doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien über eine Dauer von 3 bis 5 Jahren erscheinen in Anbetracht der bereits gezeigten sekundärpräventiven Effekte kaum vertretbar.

 

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