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SchwerpunktJuli 2012

01. Juli 2012
Seite 1/2
Epstein-Barr Virus (EBV)-assoziierte Erkrankungen

Das Spektrum von Erkrankungen, die mit Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziiert sind, ist sehr breit und geht von der Mononukleose über verschiedene chronische Erkrankungen mit einer deutlichen Immunpathogenese bis zu zahlreichen Tumorerkrankungen.
Abbildung 1 verdeutlicht das Auftreten von EBV-assoziierten Erkrankungen bei Immungesunden und Immunsupprimierten.

 
Abb. 1: Verlauf einer EBV-Infektion und assoziierte Erkrankungen bei Immungesunden und Immunsupprimierten: Bei Immungesunden kann es zur Mononukleose kommen und anschließend zu einer postinfektiösen Erschöpfung. EBV-assoziierte Tumorerkrankungen können in einer späteren Phase entstehen. Bei Immunsupprimierten können bis auf die orale Haarleukoplakie in jedem Stadium gravierende Folgen einer EBV-Infektion auftreten. (TX=Transplantation)
Abb. 1: Verlauf einer EBV-Infektion und assoziierte Erkrankungen bei Immungesunden und Immunsupprimierten: Bei Immungesunden kann es zur Mononukleose kommen und anschließend zu einer postinfektiösen Erschöpfung. EBV-assoziierte Tumorerkrankungen können in einer späteren Phase entstehen. Bei Immunsupprimierten können bis auf die orale Haarleukoplakie in jedem Stadium gravierende Folgen einer EBV-Infektion auftreten. (TX=Transplantation)
 

Erkrankungen bei immungesunden

Die Mononukleose
Die Mononukleose ist eine akut verlaufende hochfieberhafte Erkrankung mit verschiedener Organsymptomatik z.B. Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie. Viele Phänomene bei der Mononukleose erklären sich durch die Immunpathogenese der Erkrankung. Die Infektion beginnt symptomlos mit einer massiven Virusvermehrung. Erst wenn die zelluläre Immunantwort ansteigt (und dadurch die Virusvermehrung zurückdrängt), treten Symptome auf. Das erklärt die sehr lange Inkubationszeit von 6-8 Wochen und das Phänomen, dass die Viruslast bei Patienten mit einer Mononukleose oftmals sehr niedrig – wenn überhaupt positiv – ist.

Die Diagnostik der Wahl ist deswegen die Serologie und nicht die PCR (Nachweis von Virus-Capsid-Antikörpern (VCA) IgG und IgM sowie Antikörper gegen EBV – nukleäres Antigen-1 (EBNA-1) IgG (vgl. Abbildung 2). Das Fehlen von EBNA-1 IgG Antikörper hat bei der Diagnose der Mononukleose eine größere Bedeutung als der Nachweis von IgM der teilweise auch bei Reaktivierungen auftreten kann und oftmals in der Primärinfektion – bedingt durch die lange Inkubationszeit - auch schon wieder fehlen kann.

 

Abb. 2: Serologische Parameter während einer EBV-Primärinfektion. (VCA=Virus-Capsid-Antigen, EBNA=EBV-nukleäres Antigen)
Serologische Parameter während einer EBV-Primärinfektion.



Zwei häufig verwendete Tests sollten hingegen nicht mehr benutzt werden, dies sind die Bestimmung von Early-Antigen (EA)-Antikörpern und von heterophilen Antikörpern:

  • Die Bestimmung von EA-Antikörpern ist nicht hilfreich, weil zum einen die Tests extrem heterogen sind und zum anderen EA-Antikörper bei Primärinfektionen nicht selten fehlen, aber bei symptomlosen Reaktivierungen häufig vorkommen. Dadurch führen sie eher zur Verwirrung als zur Klärung. Es wäre deswegen sinnvoll, auf die Bestimmung dieses Parameters gänzlich zu verzichten (1).
  • Die klassischen heterophilen Antikörper haben an Bedeutung verloren. Zum einen handelt es sich dabei nicht um einen EBV-Test, sondern um ein Epiphänomen bei einer Mononukleose. Da eine Mononukleose aber auch bei anderen Erregern auftreten kann, z.B. bei HIV, würde man, wenn man die Diagnostik auf heterophile Antikörper stützt, evtl. eine HIV-Primärinfektion verpassen (2, 3). Zudem gibt es in der Zwischenzeit  EBV-spezifisch Tests, die ähnlich schnell abzuarbeiten sind wie die heterophilen Antikörper, daher kann man auf diesen Test problemlos verzichten (1).

Therapeutisch hat sich gezeigt, dass eine antivirale Therapie (mit und ohne Immunsuppressiva) die Virusausscheidung deutlich reduziert, die Symptome aber nicht relevant beeinflusst. Rein symptomatisch wirkt möglicherweise eine Einzelgabe von Dexamethason akut schmerzlindernd (4-7).

Als Spätfolge einer EBV-Infektion wurde immer wieder die EBV-Reaktivierung diskutiert. Eine Vermehrung des Virus kommt häufig vor und ist asymptomatisch, weil die ausgeprägte T-zelluläre Reaktion nur bei Erstkontakt stattfindet. Davon abzugrenzen ist eine postinfektiöse Müdigkeit nach Mononukleose (nicht nach asymptomatischer Erstinfektion), die sehr ausgeprägt und belastend sein kann. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit symptomatischer Erstinfektion Müdigkeit signifikant häufiger auftrat als bei Patienten mit ähnlichen, aber nicht durch EBV verursachten Erkrankungen (8). Zur Terminologie der EBV assoziierten Erkrankungen Tabelle 1.



 
Tab. 1: Bei EBV Infektionen werden verschiedene Begrifflichkeiten oft nicht korrekt benutzt. Aus diesem Grunde sind sie hier dargestellt.
Begriff Krankheitswert Bemerkung
Chronische EBV Infektion Normalbefund Jede EBV Infektion
ist chronisch
EBV Reaktivierung Normalbefund 80% aller Menschen
scheiden Virus aus
Chronisches
Müdigkeitssyndrom
Erkrankung Vermutlich nicht
durch EBV verursacht
Postinfektiöse Müdigkeit Syndrom Nach Mononukleose möglich,
keine Virusvermehrung
Chronisch aktive EBV
Infektion (CAEBV)
Schwere
Erkrankung
Sehr selten,
hohe Mortalität
 


Immer wieder wurde diskutiert, ob das chronische Müdigkeitssyndrom durch EBV verursacht wird. Bei den Patienten konnte in der Regel allerdings keine relevante Virusvermehrung festgestellt werden, dafür aber oftmals veränderte Antikörpermuster (nicht nur gegen EBV). Aktuell geht man davon aus, dass diese Erkrankung durch eine Immundysregulation verursacht wird und nicht unmittelbar durch EBV. In zwei kleinen Studien wurde Valacyclovir und Valgancyclovir bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom probiert, und es zeigten sich leichte Verbesserungen (9, 10). Für eine generelle Therapieempfehlung scheinen diese Evidenzen aber nicht ausreichend zu sein.

Interessante Ansätze gibt es in der Zwischenzeit für eine EBV-Impfung: Es gibt einige Studien, die EBV Impfstoffe erprobt haben. Ihnen ist gemeinsam, dass sie die Infektion nicht verhindern, wohl aber die Erkrankung (11-14). Es bleibt abzuwarten, welcher klinische Benefit sich daraus ableiten lässt. Insbesondere bleibt die Frage, wie sich eine EBV-Infektion bei Patienten unter einer Immunsuppression verhalten wird, noch offen. Kurzfristig ist deswegen nicht mit einem marktfähigen Impfstoff zu rechnen.

Autoimmunerkrankungen und EBV
Es gibt zahlreiche Autoimmunerkrankungen, die einen Zusammenhang mit EBV zeigen. Am deutlichsten ist dies sicher bei der multiplen Sklerose (MS). Aber auch beim systemischen Lupus erythematosus (SLE) und bei der rheumatoiden Arthritis (RA) gibt es Hinweise auf einen Assoziation mit EBV.

Es sind verschiedene Mechanismen für die Rolle von EBV bei diesen Erkrankungen in der Diskussion. Epigenetische Faktoren scheinen eine wichtige Rolle zu spielen (15). Dazu gehört auch eine Aktivierung von humanen endogenen Retroviren durch EBV. Theoretisch könnte sich daraus sogar eine Therapieoptionen aus dem Bereich der antiretroviralen Therapie ergeben (16).

Multiple Sklerose (MS)
Es gibt in der Zwischenzeit zahlreiche Untersuchungen, die den Zusammenhang zwischen MS und EBV nahelegen. Der genaue Mechanismus, wie EBV mit der MS interagiert, ist hingegen noch unklar. Es hat sich gezeigt, dass unter EBV-negativen Personen eine MS eine Seltenheit ist (17). Das Risiko, an einer MS zu erkranken, ist bei Patienten mit symptomatischer Mononukleose etwa doppelt so hoch wie bei Patienten, die eine asymptomatische Erstinfektion hatten (18). Außerdem findet man häufig erhöhte EBV Antikörper (vor allem EBNA-1-IgG) bei Patienten, die später eine MS entwickeln (19). Bezüglich der Viruslast hingegen zeigten sich keine deutlichen Erhöhung bei Patienten mit MS (20). Aus diesen Gründen ergeben sich aktuell keine Anhaltpunkte dafür, dass eine antivirale Therapie sinnvoll sein könnte.
 

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