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SchwerpunktFebruar 2013

01. Februar 2013
Seite 3/4

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Tab. 4: Antiretrovirale Substanzen (Übersicht der bisher zugelassenen antiretroviralen Medikamente einschließlich derer, die nach Zulassung wieder außer Handel sind oder nicht mehr als bevorzugte Therapieoptionen empfohlen werden). Abkürzungen: nRTI: Nukleosid-/Nukleotidanaloger Reverse Transkriptasehemmer; NNRTI: Non-Nukleosidaler Reverse Transkriptasehemmer; PI: Proteasehemmer; PI/r: geboosterter Proteasehemmer; CCRI: Chemokinrezeptor-Inhibitor; FI: Fusionsinhibitor; INSTI: Integrase Strand Transfer Inhibitor; CYP: Cytochrom P 450-System.
Generischer
Name
Substanz-
klasse
Handelsname
in Deutschland
(Monopräparat)
Handelsname in
Fixkombinationen
Einmalgabe
möglich?
Einnahmehinweise & relevante
Arzneimittel-Interaktionen
Bemerkungen,
wichtige Toxizitätshinweise
Abacavir nRTI Ziagen Kivexa, Trizivir Ja Senkt Ribavirin-Metaboliten-Spiegel.
Nach Therapieunterbrechung keine Reexposition.
Vor der Gabe Ausschluss
von HLA-B*5701-Genotyp
Didanosin nRTI Videx   Ja Spiegelerhöhung unter Allopurinol d-Substanz
Pankreatitis, Laktatazidose
Emtricitabin nRTI Emtriva Truvada, Eviplera,
Atripla
Ja Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz Kreuzresistenz zu Lamivudin
Lamivudin nRTI Epivir, Zeffix Kivexa, Combivir,
Trizivir
Ja Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz Kreuzresistenz zu Emtricitabin
Stavudin nRTI Zerit   Nein   d-Substanz
Neuropathien, Laktatazidose
Tenofovir nRTI Viread Truvada, Eviplera,
Atripla
Ja Senkt Atazanavir-Spiegel Nukleotidanalogon
Monitoring bzgl. Nephrotoxizität.
Zalcitabin nRTI Hivid   Nein   (Außer Handel)
d-Substanz, Neuropathie
Zidovudin nRTI Retrovir Combivir, Trizivir Nein   Erstes zugelassenes ARV (1987)
Hämatotoxizität, induziert Makrozytose
Delavirdin NNRTI nur in USA:
Rescriptor
  Nein Inhibiert CyP3A4 Keine Zulassung in der EU
Efavirenz NNRTI Sustiva Atripla Ja Hemmt und induziert CYP3A4;
Hemmt CYP2C9 und CYP2C19
Häufig Schlafstörungen, Schwindel,
Hypersensitivitätsreaktion
Etravirin NNRTI Intelence   Ja Wird durch CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert.
Induziert CYP3A4.
Zulassung nur für vorbehandelte
Patienten und zusammen mit
PI/r. Hypersensitivitätsreaktion
Nevirapin NNRTI Viramune,
Viramune retard
  Ja Induziert CYP3A4 Einsatz initial nur bei CD4 < 400 (Männer)
bzw. < 250 (Frauen); Hepatotoxizität.
Hypersensitivitätsreaktion
Rilpivirin NNRTI Edurant Eviplera Ja Muss mit einer Mahlzeit
eingenommen werden
Nur Erstlinientherapie.
Nur bei VL < 100.000
Amprenavir PI/r Agenerase   Nein   (Außer Handel)
siehe Fosamprenavir
Atazanavir PI/r Reyataz   Ja Unter Antazida verminderte
Atazanavir-Spiegel
Häufiger asymptomat.
Hyperbilirubinämie, Nephrolithiasis
Darunavir PI/r Prezista   Ja    
Fosamprenavir PI/r Telzir   Ja   Prodrug des Amprenavir, dadurch besser
bioverfügbar. Häufiger Diarrhoe
Indinavir PI (/r) Crixivan   (Ja)   PI der ersten Generation.
Nephrotoxizität, Kristallurie.
asymptomat. Hyperbilirubinämie
Lopinavir PI/r (nur als
Fixkombination)
Kaletra Ja   Häufiger Diarrhoe
Nelfinavir PI Viracept   Nein Einziger PI, der regelhaft
ohne Boosterung eingesetzt wird
PI der ersten Generation.
Ritonavir PI Norvir Kaletra - Starker Inhibitor von CYP- Enzymen
(CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9)
Nur noch Einsatz als Booster.
In therapeutischer Dosis
sehr häufig Diarrhoe
Saquinavir PI/r Invirase   Nein   PI der ersten Generation
Häufig Diarrhoe. QT-Verlängerung
Tipranavir PI/r Aptivus   Nein Komplexe Interaktionen:
Mit Ritonavir gleichzeitig Induktion
und Inhibition von CYP-Enzymen.
Indikationsbereich:
Nach Mehrklassen-Therapieversagen.
Hepatotoxizität (Tox. Hepatitis).
Häufig Diarrhoe
Maraviroc CCRI Celsentri   Nein Substrat von CYP3A4. Dosiserhöhung
bei CYP3A4-Induktoren und Dosisreduktion
bei CYP3A4-Inhibitoren beachten.
Chemokin-Tropismustest erforderlich.
Wirkt auf CCR5-trope-, nicht auf CXCR4-trope
Viren. Zulassung nur für vorbehandelte
Patienten.
Enfuvirtid FI Fuzeon   Nein Sehr langsam s.c. applizieren
Keine bekannten Interaktionen
Indikationsbereich:
Nach Mehrklassen-Therapieversagen
bzw. Mehrklassenunverträglichkeit.
Subkutangaben (BID) erforderlich.
Häufig Lokalreaktionen
Dolutegravir INSTI     Ja   Zulassung für 2013 erwartet
Elvitegravir INSTI     Ja Metabolismus über CyP3A4 Zulassung für 2013 erwartet.
In USA als Quadrupel-Fixkombination (Stribild)
2012 zugelassen.
Raltegravir INSTI Isentress   Nein Substrat von UGT1A1;
interagiert nicht mit CYP450
 


Die Auswahl der Medikamente für die Erstlinientherapie ist in Abb. 2 dargestellt. Neben nachgewiesener Wirksamkeit und guter Verträglichkeit in publizierten klinischen Studien mit mindestens 96 Wochen Verlaufsbeobachtung spielt inzwischen zunehmend die Frage der „Anwenderfreundlichkeit“ eine Rolle für die Einstufung als bevorzugte Therapieoption: Über die Einstufung entscheiden auch Punkte wie Einnahmefrequenz, niedrige Pillenzahl, Koformulierung als Kombinationspräparat und eine nur geringe Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zwar vital nicht unbedingt bedrohlich sind, aber dem Patienten nachhaltigen Diskomfort bereiten können. So finden sich als bevorzugte Empfehlung für die Nukleosidanaloga derzeit nur in Fixkombination erhältliche nRTIs: Tenofovir+Emtricitabin (24,25) und Abacavir+Lamivudin (26).
 
Abb. 2: Bevorzugt oder alternativ empfohlene Elemente zur Initialtherapie der ART (nach DÖLL, 2012; (12)). EFV= Efavirenz, NVP=Nevirapin, RPV=Rilpivirin, ATV=Atazanavir, DRV=Darunavir, LPV=Lopinavir, fAPV=Fosamprenavir, SQV=Saquinavir, /r=Ritonavir-Boosterung, RGV=Raltegravir
Bevorzugt oder alternativ empfohlene Elemente zur Initialtherapie der ART
 

Wahl der Substanzklasse
Zum Teil ist es aus der historischen Entwicklung der ART heraus zu erklären, dass bei der Substanzklassenwahl bis heute die nRTI doppelt gesetzt sind und als dritter Partner die Auswahl besteht zwischen entweder einem NNRTI oder einem geboosterten Proteasehemmer oder aber einem INSTI (Abb. 2). Die Entscheidung über die zweite Substanzklasse ist eine grundsätzlichere Festlegung, die im Einzelfall abgewogen werden muss. Da alle drei genannten Substanzklassen Vertreter enthalten, die bevorzugt empfohlen werden, bestimmen individualtherapeutische Aspekte, manchmal auch Patientenwunsch oder die persönliche Grundüberzeugung des Arztes die Auswahl.

•    NNRTI

Die Medikamente aus dieser Substanzklasse haben eine besonders geringe Resistenzbarriere und wurden deswegen lange für weniger potent in der Langzeittherapie gehalten als die ebenso lange verfügbaren PI/r. Dieser proklamierte Nachteil ist - insbesondere für das Efavirenz - in zahlreichen Studien grandios widerlegt. NNRTI sind PI/r-basierten Therapien auch bei hochvirämischen Patienten in weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien nicht unterlegen. Sie sind daher zu recht mit in der ersten Wahl. Insbesondere die Substanzen Nevirapin und Efavirenz, die beide seit über 15 Jahren verfügbar sind, können mit einer positiven Langzeiterfahrung und das Efavirenz zusätzlich mit einer beispiellosen Studienlage überzeugen. Die Einnahme gestaltet sich einfach, da alle drei Medikamente mit Erstlinienempfehlung zur einmal täglichen Gabe mit nur je einer Tablette zugelassen sind.

Die Pharmakokinetik der verfügbaren NNRTI mit langen Halbwertszeiten und geringen Spitzenspiegeln trägt einerseits zur insgesamt guten Verträglichkeit bei und bewirkt andererseits die unter allen verfügbaren Klassen mutmaßlich höchste „Forgivingness“. Dies bedeutet, dass Einnahmefehler unter den genannten NNRTI nicht sofort zu subtherapeutischen Spiegeln und zur Resistenzentwicklung führen. Die lange Halbwertszeit hat andererseits den Nachteil, dass beim Absetzen oder längerer Nichteinnahme die subtherapeutischen Spiegel über bis zu mehreren Wochen anhalten können und in diesem Fall dann doch Resistenzen entstehen können. Deswegen sind besondere Strategien erforderlich, wenn NNRTI-basierte ART-Regime abgesetzt werden sollen. Ein weiteres Plus der klassischen NNRTI, insbesondere von Efavirenz und Nevirapin, ist deren vergleichsweise niedriger Preis auf dem deutschen Arzneimittelmarkt gegenüber den Mitbewerbern aus der Klasse der PI/r und INSTI.

Von Nachteil sind die - nicht immer nur vorübergehenden - ZNS-Nebenwirkungen (EFV) und die nicht seltenen Hypersensitivitätsreaktionen an Haut (NVP, EFV, [ETV] und RPV) und Niere (NVP). Insbesondere beim NVP sind diese Reaktionen nicht nur vorübergehend und können schwerwiegend sein. Hier besteht eine Häufung bei Patienten mit vergleichsweise weniger fortgeschrittenem Immundefekt bei Therapieinleitung (Männer: CD4-Zellen >400/µl, Frauen CD4 > 250/µl) (27-28). Die hieraus resultierende Anwendungsbeschränkung des Nevirapin für Patienten mit vergleichsweise weniger fortgeschrittenem Immunstatus (s. Abb. 2) ist bei der Indikationsstellung zu beachten. Andererseits zeigen die vielen guten Langzeiterfahrungen mit EFV und NVP, dass ein gewisser Teil der Patienten diese Substanzen in den ersten Wochen und Monaten absetzen musste, aber der verbleibende Teil eine hohe Wahrscheinlichkeit hat, eine langzeitverträgliche Kombination für die ART gefunden zu haben.

•    PI/r

Unter den bevorzugt empfohlenen Substanzen finden sich nur noch mit niedrig dosiertem Ritonavir geboosterte Proteasehemmer und nur noch solche aus nachfolgenden Generationen der Substanzentwicklung. Diese zeichnen sich aus durch bessere Wirksamkeit, einfachere Einnahme und geringere Nebenwirkungsraten gegenüber den ersten verfügbaren Proteasehemmern. Diese Proteasehemmer haben eine durchweg sehr hohe genetische Resistenzbarriere und sind zusätzlich dank der Boosterung mit Ritonavir inzwischen robuster gegenüber Einnahmefehlern als die teilweise ungeboosterten Vorgängersubstanzen. Viele Experten bevorzugen daher als dritte Substanz geboosterte Proteasehemmer in Fällen mit sehr hoher Plasmavirämie, z.B. im Rahmen einer akuten HIV-Infektion. Im Falle von Primärresistenzen des HI-Virus ist ebenfalls häufig die PI/r-Substanzklasse besonders mit in Erwägung zu ziehen, weil die neueren PI/r auch bei vorbestehenden PI-Resistenzen oft noch langfristig wirksam bleiben können. Alle empfohlenen PI/r sind zur einmal täglichen Gabe geeignet.

Nachteilig ist die durchweg höhere Rate vorwiegend von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen unter PI/r. Von potenziellem Nachteil ist auch das Booster-Prinzip, wenn Begleiterkrankungen bestehen und bestimmte Komedikationen erforderlich werden. Gefürchtet sind QT-Verlängerungen (29), die einerseits von manchen PI/r selbst ausgelöst werden können (z.B.: SQV/r), aber andererseits auch bei Komedikation mit als vergleichsweise harmlos geltenden Antihistaminika (z.B. Terfenadin). Aber auch bei Antiarrhythmika, Ergotaminpräparaten, Antikonvulsiva, Antikoagulanzien, Antimykotika (u.a. Ketokonazol, Itraconazol) und Lifestylepräparaten (u.a. PDE-5-Hemmer wie Sildenafil) können schwerwiegende Interaktionen auftreten. PI/r sind damit eher geeignet für verantwortungsbewusste, gut orientierte Patienten oder für solche, bei denen die Mitbehandlung in den Händen von (möglichst nicht zu vielen!) umsichtigen Ärzt/innen liegt.
 

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