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SchwerpunktFebruar 2018

01. Februar 2018
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Suche nach potentiellen Quorum-Sensing-Inhibitoren mittels Fragment-basiertem Wirkstoffdesign

Hierzu haben wir uns eines modernen medizinalchemischen Ansatzes, dem „Fragment-basierten Wirkstoffdesign“, bedient. Wir haben eine Bibliothek von niedermolekularen Bausteinen („Fragmente“) hinsichtlich ihrer Eignung als QSI untersucht. Die so identifizierten Fragment-Hits sind recht klein und strukturell einfach, weisen aber trotzdem schon eine basale Aktivität gegenüber dem Zielrezeptor PqsR auf. Sie stellen daher ideale Startpunkte für die medizinalchemische Generierung und Optimierung größerer und potenterer Leitstrukturen dar. Bei diesem Vorgehen, welches man treffenderweise als „Fragment-Growing“ bezeichnet, haben wir neben den Virulenz- und Biofilm-hemmenden Eigenschaften der Substanzen auch weitere pharmazeutisch relevante Kriterien wie z.B. die Zytotoxizität, metabolische Stabilität aber auch Löslichkeit etc. im Blick. Diese Multi-Parameter-Optimierung ist sehr herausfordernd aber letztlich unerlässlich, um Wirkstoffkandidaten hervorzubringen, die aufgrund ihrer biologischen Verfügbarkeit und Anwendungssicherheit für den Einsatz am Menschen geeignet sind.

Quorum-Sensing-Inhibitoren für die Behandlung chronischer Lungeninfektionen

Wir wollen mit unseren QSI einen Beitrag zur Behandlung der chronischen Infektionen der Lunge durch PA leisten. Hier stehen zwei sehr unterschiedliche Indikationen im Vordergrund. Die Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF), eine genetische Erkrankung, die weltweit ca. 70.000 Patienten betrifft und die Nicht-Cystische-Fibrose-Bronchiektase (NCFB), die weltweit vermutlich mehrere hunderttausend Patienten betrifft. Ca. 1-2 Drittel dieser Patienten werden chronisch von Pseudomonas aeruginosa (PA) infiziert, was mit einer schlechten klinischen Prognose und hohen Behandlungskosten einhergeht. CF wird unter diesem Gesichtspunkt seit Jahrzehnten intensiv beforscht. Unter Maximaltherapie konnte die Lebenserwartung von CF-Patienten um ein Jahrzehnt verlängert werden. Das Rückgrat der gegen die chronische Infektion durch PA gerichteten Maximaltherapie stellen hochdosierte, inhalierte und systemische Antibiotika dar, darunter Tobramycin, Ciprofloxacin, Colistin und Amikacin. Häufig werden diese kombiniert und mit einem Mukolytikum unterlegt, z.B. Dornase alpha. Für die Behandlung der chronischen PA-Infektion bei NCFB hat das US-amerikanische Unternehmen Aradigm Pharmaceuticals einen Zulassungsantrag für inhaliertes, liposomal formuliertes Ciprofloxacin gestellt. Auch Bayer Health Care verfolgt diese Indikation mit einem inhalierbaren Ciprofloxacin in Phase III der klinischen Prüfung.

Die verfügbaren Daten der Firma Aradigm (1, 2) weisen aus, dass ein mehrmonatiger Wechsel aus Therapie und Therapiepause zu einer Verzögerung pulmonaler Exazerbationen und auch einer Herabsetzung der Exazerbationsfrequenz führt. Das mikrobiologische Korrelat dieser Befunde ist eine deutliche Reduktion der pulmonalen Last an PA-Bakterien unter Therapie. Eine Eradikation der Pseudomonaden ist nicht möglich, die Suppression transient – innerhalb der Therapiepausen wächst die PA Population auf den Ausgangswert an. Hier setzt unser Therapiekonzept an. Wir wollen NCFB Patienten mit inhalierten QSI so konditionieren, dass die Eradikation mit Ciprofloxacin möglich oder die Suppression weitreichender ist als mit der antibiotischen Monotherapie. Erreichen wollen wir dies durch eine nachhaltige Schwächung der Biofilme und die Antagonisierung der Virulenzfaktoren, die Persistenz, Gewebsschädigung und Antibiotika-Toleranz vermitteln.

Eine entsprechende Synergie aus QSI mit etablierten Antibiotikaklassen konnten wir in einfachen in vitro und in vivo Modellen nachweisen. Unsere ersten Befunde sind sehr vielversprechend, bedürfen aber erheblicher Weiterentwicklung. So ist es unser mittelfristiges Forschungsziel, ein geeignetes Nagermodell zu entwickeln, in dem wir erstens die beschriebenen Virulenz-Mechanismen nachstellen können und zweitens belegen können, dass unsere QSI durch diesen Mechanismus und in Kombination mit Standard-Antibiotika Lungeninfektionen durch PA eradizieren oder verbessert supprimieren können.

Zeitgleich fördert die Europäische Kommission im Rahmen der Innovative Medicines Initiative (IMI) und des europäischen iABC Konsortiums den Aufbau eines NCFB Patientenregisters (EMBARC). Wir hoffen und sind motiviert durch die Vorstellung, dass unsere QSI in wenigen Jahren den Weg in die klinische Testung finden können.


 
Dr.-Ing. Martin Empting
 
Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS)
Department Drug Design and Optimization (DDOP)
 
Campus E8.1
66123 Saarbrücken
 
Tel: +49 681-98806-2031
Fax: +49 681-98806-2009
E-Mail: martin.empting@helmholtz-hzi.de


 
Prof. Dr. rer. nat. Rolf W. Hartmann
 
Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS)
Department Drug Design and Optimization (DDOP)
 
Campus E8.1
66123 Saarbrücken
 
Tel: +49 681-98806-2000
Fax: +49 681-98806-2009
E-Mail: rolf.hartmann@helmholtz-hzi.de


 
Dr. rer. physiol. Thomas Hesterkamp
 
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) 
Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)
 
Inhoffenstraße 7
38124 Braunschweig
 
Tel: +49 531-6181-2016
Fax: +49 531-6181-1153
E-Mail: thomas.hesterkamp@helmholtz-hzi.de


 

Literatur:

1) http://investor.aradigm.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1034713
2) Cipolla D, Blanchard J, Gonda I. Development of Liposomal Ciprofloxacin to Treat Lung Infections. Pharmaceutics. 2016 Mar 1;8(1). pii: E6. doi: 10.3390/pharmaceutics8010006.

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