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CME-Artikel

23. November 2018
Seite 1/4
Diabetes verstehen – von der Pathogenese zur effektiven Therapie

Adipositas, Fettleber und Insulinresistenz

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Übergewicht und Adipositas stellen weltweit ein stark zunehmendes und bedrohendes gesundheitliches Szenario dar. In den vergangenen 20 Jahren hat sich die Anzahl adipöser Menschen insbesondere in Ländern mit zunehmendem Wohlstand nahezu verdreifacht. So berichtet die WHO aktuell von mehr als einer Milliarde übergewichtiger Patienten weltweit (1). Viszerales Fettgewebe ist Quelle zahlreicher Entzündungsmediatoren, die eine Rolle bei vaskulären Komplikationen und Insulinresistenz spielen.
Insbesondere in Ländern des Mittleren Ostens, auf den pazifischen Inseln, in Südostasien und China wird ein dramatischer Anstieg der Inzidenz von Übergewicht mit den damit verbundenen Gesundheitsstörungen verzeichnet (2). Erschreckenderweise nimmt nicht nur die Gesamtanzahl übergewichtiger Menschen weltweit zu, sondern es werden immer mehr Menschen bereits im jüngeren Alter übergewichtig mit allen daraus folgenden gesundheitlichen Konsequenzen (3). Bereits 155 Millionen Kinder und mehr als 42 Millionen der unter 5-Jährigen weisen weltweit ein Übergewicht auf. Während weltweit ca. 7% der Kinder und Jugendlichen unter Übergewicht leiden, betrifft dies ca. 20% der Kinder in den USA (4). Nach Daten der WHO weist in Europa bereits jedes 3. Kind ein Übergewicht auf. Für die zunehmende Anzahl der Menschen mit Übergewicht und Adipositas wird eine Ausweitung des„westlichen Lebensstils“ mit einer hyperkalorischen Ernährung und einer abnehmenden körperlichen Aktivität verantwortlich gemacht (5). Übergewicht wird neben Infektionskrankheiten und der Unterernährung als eine der derzeit weltweit bedeutsamsten Gesundheitsbedrohungen angesehen (1).

Ein ansteigendes Körpergewicht – oder konkreter die Zunahme des Fettgewebes – kann zahlreiche gesundheitliche Komplikationen nach sich ziehen. Neben der Ausbildung eines metabolischen Syndroms mit einer Insulinresistenz, einer Störung des Glukosestoffwechsels, der Entwicklung eines Bluthochdrucks und Fettstoffwechselstörungen werden auch vermehrte Atemwegserkrankungen, Osteoarthritiden, Hautveränderungen und eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen mit einem Übergewicht in Verbindung gebracht (4, 6). Heute wird dem viszeralen Fettgewebe und insbesondere dem intrahepatischen Fettgewebe eine Schlüsselrolle in der Entwicklung Adipositas-assoziierter Komplikationen zugeschrieben. Eine Zunahme des intrahepatischen Fettgehaltes mit der Ausbildung einer Leberverfettung geht mit der Ausbildung metabolischer Störungen und der Entwicklung vaskulärer Komplikationen einher. Ein Umstand, der heute auch als kardiometabolisches Syndrom bezeichnet wird. Zur Beurteilung eines Übergewichts wird oftmals der sogenannte Body-Mass-Index (BMI) herangezogen. Er errechnet sich aus dem Körpergewicht (kg) / Körpergröße² (m²).

 
Tabelle 1: Einfache klinische Messgrößen zur Quantifizierung des Gewichtes. (Quelle: mod. nach Haidar YM and Cosman BC. Obesity epidemiology. Clinics in colon and rectal surgery. 2011; 24:205-210)



Wie in Tabelle 1 dargestellt, spricht man von einem Übergewicht bei einem BMI > 24,9, während eine Adipositas mit einem BMI > 29,5 definiert ist. Ein ansteigender BMI weist eine enge Assoziation mit dem Risiko für die Entstehung eines Diabetes mellitus und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko auf (7, 8). Eine Schwäche des BMI liegt darin, dass er nur sehr eingeschränkt eine Beurteilung der Fettverteilung zulässt. Die Fettverteilung und der Anteil des viszeralen Fettgewebes spielen aber eine ganz wesentliche Rolle bei der Einschätzung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit einem Übergewicht. So können eine starke Zunahme des viszeralen Fettgewebes und eine Leberverfettung zum Teil auch bei Personen mit nur leicht bis mäßig erhöhtem BMI gefunden werden. Im angelsächsischen Sprachraum wird dabei von„metabolic obese but normal weight subjects“ gesprochen (9). Einer Zunahme des viszeralen Fettgewebes und insbesondere der Akkumulation von Fett innerhalb von Organen wie Leber, Skelettmuskel, Herz, Niere und Pankreas wird ein zunehmendes Risiko kardiometabolischer Erkrankungen zugeschrieben. Demgegenüber wird dem subkutanen Fettgewebe sogar eine kardiometabolisch protektive Rolle angedacht (10, 11). Während Fettzellen im subkutanen Gewebe die Möglichkeit eines hyperplastischen und hypertrophischen Wachstums aufweisen, sind die Möglichkeiten eines hyperplastischen Wachstums viszeraler Fettzellen begrenzt. Eine vermehrte Fetteinlagerung im viszeralen Fettgewebe ist daher mit einem überwiegenden hypertrophen Wachstum mit einer zunehmenden Entwicklung morphologischer und funktioneller Störungen der Adipozyten verbunden (12). Hypertrophische, dysfunktionale, viszerale Adipozyten werden zunehmend ischämisch, unterliegen einer Apoptose und aktivieren zahlreiche Inflammationsprozesse. Durch Einwanderung verschiedener Makrophagen kann der Inflammationsprozess weiter aktiviert werden, wobei hier zwischen Makrophagen vom Typ M1 und vom Typ M2 unterschieden werden muss (13). Während bei schlanken Personen überwiegend antiinflammatorische M2-Makrophagen im viszeralen Fettgewebe vorzufinden sind, werden bei zunehmenden Übergewicht vermehrt proinflammatorische M1-Makrophagen im viszeralen Fettgewebe vorgefunden (14). Dies führt zu einer fortgesetzten Freisetzung inflammatorischer Mediatoren aus dem viszeralen Fettgewebe und der Aktivierung proatherogener Mechanismen. Eine vermehrte Fettakkumulation in viszeralen Adipozyten aktiviert die c-Jun N-terminale Kinase (JNK) und Nuklear-Faktor-Kappa-B(NFкB)-abhängige Signalkaskaden, was eine vermehrte Freisetzung der Inflammationsmediatoren Tumor-Nekrosis-Faktor α (TNF-α) und Interleukin-6 (IL-6) nach sich zieht. Es kommt zu einer weiteren Verschiebung des viszeralen Adipokinmusters mit einem Anstieg der freien Fettsäuren und der Ausbildung einer Insulinresistenz. Somit kommt der Fettverteilung eine weitaus größere Rolle als dem Körpergewicht oder dem BMI zu. Viele Faktoren können einen Einfluss auf die individuelle Fettverteilung haben. Neben nicht modifizierbaren Einflüssen wie Geschlecht, genetischer Prädisposition und Alter müssen modifizierbare Faktoren wie Grad der körperlichen Aktivität, Ernährung, aber auch Hormone wie Wachstumshormon, Glukokortikoide oder Geschlechtshormone beachtet werden. Eine bessere Abschätzung des viszeralen Fettanteils und damit des kardiovaskulären Risikos im Vergleich zur Abschätzung mittels Körpergewicht und BMI erlaubt die Messung des Hüftumfangs oder die Berechnung des sogenannten Hüft/Größe-Quotienten (Waist to Height Ratio). Für weiterführende Analysen können bildgebende Verfahren (CT, MRT) oder auch Adiponektin herangezogen werden.

Das viszerale Fettgewebe ist Quelle zahlreicher Entzündungsmediatoren wie Zytokinen, Adipokinen oder Hepatokinen, welche wiederum mit der Atherogenese und Entwicklung vaskulärer Komplikationen  in Verbindung gebracht werden (15). Wie in Abbildung 1 dargestellt, tragen diese Mediatoren zur Ausbildung einer Insulinresistenz und einer endothelialen Dysfunktion bei und fördern darüber hinaus die Entwicklung eines Bluthochdrucks und einer Fettstoffwechselstörung. Die Ausbildung einer Insulinresistenz wird als maßgeblicher Faktor in der Entstehung eines metabolischen Syndroms und eines Anstiegs des kardiovaskulären Risikos eingestuft. Eine Aktivitätszunahme des viszeralen Fettgewebes führt somit über verschiedene komplementäre Pathomechanismen zu einem dramatischen Anstieg des kardiovaskulären Risikos.


 
Abbildung 1: Schematische Darstellung der aus dem viszeralen Fett- gewebe freigesetzten Mediatoren und die klinischen Folgen (IL-6 = Interleukin 6; TNF-α = Tumor-Nekrose-Faktor α). (Quelle: mod. nach Prof. Dr. Thomas Forst)





Insulinresistenz, metabolisches Syndrom, Atherosklerose

Bei der Ausbildung einer Insulinresistenz kommt es zu einer folgenschweren Verschiebung des intrazellulären Insulinsignals von metabolischen und vasoprotektiven Signalkaskaden hin zu vasokonstriktiven und mitogenen Signalkaskaden (Abbildung 2). Unter physiologischen Bedingungen aktiviert Insulin über einen spezifischen Rezeptor (IRB) eine Signaltransduktion über eine Phospho-Inositid-3-Kinase(PI3-K)-Signalkaskade (16). Während in Muskelzellen die Aktivierung dieser PI3-K-Signalkaskade zur Translokation des Glukosetransporters 4 (GLUT 4) und damit zur Blutzuckersenkung führt, löst die Aktivierung eben dieser PI3-K-Signalkaskade in anderen Zellen (Endothelzellen, glatten Muskelzellen etc.) gefäßerweiternde und antiproliferative Effekte aus (17). Zytokine, Hepatokine und Adipokine können diesen PI3-K-Signaltransduktionsweg stören und zu einer Verschiebung des Insulinsignals auf einen pathogenen Signalweg mit der Aktivierung mitogen-aktivierter Proteinkinasen (MAPK) führen. Die Aktivierung dieser pathogenen Signalkaskade triggert vasokonstriktive und mitogene Effekte des Insulins (18). Die Verschiebung des Insulinsignals von einer zuckersenkenden und vasoprotektiven Signalkaskade auf eine atherogene und mitogene Signalkaskade durch Adipokine, Hepatokine und Zytokine ist von zentraler Bedeutung in der Entwicklung und Progression der Insulinresistenz und der Progression kardiometabolischer Komplikationen bei Patienten mit einem Übergewicht oder einer Adipositas. Durch eine zunehmende Insulinresistenz verliert Insulin seine blutzuckersenkenden und vasoprotektiven Eigenschaften und entfaltet über den MAPK-Signalkaskadenweg eine zunehmende atherogene und mitogene Potenz. Die Insulinresistenz geht zunächst mit einem adaptiven Anstieg der Insulinspiegel zur Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle einher. Die hierdurch massiv erhöhten Insulinspiegel bedingen aber eine weitere ungebremste Stimulation atherogener und mitogener Signalkaskaden mit der Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion und einer aktivierten Atherogenese.


 
Abbildung 2: Schematische Darstellung der Verschiebung des intrazellulären Insulinsignals durch Mediatoren des viszeralen Fettgewebes von insulinsensitiv zu insulinresistent (GLUT 4 = ET-1 = Endothelin 1; GLUT 4 = Glukosetransporter 4; MAPK = mitogen-aktivierte Proteinkinase; NO = Stickstoffmonoxid; PI3K = Phospho-Inositid-3-Kinase). (Quelle: mod. nach Prof. Dr. Thomas Forst)




Kann die Betazelle die adaptive Mehrsekretion von Insulin nicht mehr in vollem Umfang aufrechterhalten, kommt es zur metabolischen Dekompensation und zu einem Anstieg der Blutzuckerspiegel mit der Ausbildung einer pathologischen Glukosetoleranz (19). So kommt  es bei ca. 20 % der adipösen, insulinresistenten Patienten im weiteren Verlauf zur Manifestation eines Diabetes mellitus Typ 2, während jedoch bei ca. 80 % der insulinresistenten Personen die Betazelle zeitlebens ausreichend Insulin liefern kann und der Glukosestoffwechsel kontrolliert bleibt.
 
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