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17. Juli 2017 Colitis ulcerosa: Phase-III-Studien zu Januskinase-Inhibitor

Die Daten aus den Studien OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 und OCTAVE Sustain zeigen, dass Tofacitinib in allen 3 Studien jeweils die primären Endpunkte der Einleitung und Erhaltung einer Remission gegenüber Placebo erreichen konnte (1a, 1b). Eine Remission war hierbei definiert mit einem Mayo-Score von 2 Punkten oder niedriger, wobei die einzelnen Subscores jeweils maximal 1 Punkt erreichen sollten und keine rektalen Blutungen auftreten durften (entsprechend einem Subscore von 0) (1c).
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Tofacitinib (Xeljanz®) gehört zu den Januskinase-(JAK)-Inhibitoren, einer neuen Klasse von Medikamenten, die in der EU bislang ausschließlich zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA) zugelassen sind (2). „Diese Daten belegen, dass Tofacitinib in Zukunft eine wichtige neue orale Behandlungsoption für Patienten mit moderater bis schwerer Colitis ulcerosa sein kann, um die klinischen Symptome schnell und anhaltend zu kontrollieren. Wie die 1-Jahresdaten aus OCTAVE Sustain zeigen, gelingt dies sowohl als Induktionstherapie wie auch in der Erhaltungstherapie“, sagte PD Dr. Peter-Andreas Löschmann, Berlin.

Tofacitinib zeigte nach 8 Wochen signifikant bessere Remissionsraten und „Mukosaheilung“

OCTAVE Induction 1 und OCTAVE Induction 2 untersuchten jeweils die Einleitung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer CU durch eine zweimal tägliche Gabe von 10 mg Xeljanz® oral verglichen mit Placebo(1d). Die Studien schlossen 598 bzw. 541 Patienten ein, die auf eine achtwöchige Therapie mit Tofacitinib (476 bzw. 429 Patienten) oder Placebo (122 bzw. 112 Patienten) randomisiert wurden (1e, 1f).

In OCTAVE Induction 1 erreichte in Woche 8 ein statistisch signifikant größerer Anteil der Tofacitinib-Patienten (18,5%) eine Remission; in der Placebo-Gruppe waren es im Vergleich dazu 8,2% (p=0,007) (1g). Ähnliche Ergebnisse wurden in OCTAVE Induction 2 beobachtet: Hier konnten 16,6% der Tofacitinib-Patienten in Woche 8 die Remission erreichen, verglichen mit 3,6% der Patienten aus dem Placebo-Arm (p<0,001) (1h).

Auch die Abheilung der Mukosa in Woche 8 konnte in beiden Studien bei einem größeren Anteil der Tofacitinib-Patienten erzielt werden. Diesen wichtigen sekundären Endpunkt erreichten in OCTAVE Induction 1 31,3% der Tofacitinib-Patienten (Placebo-Gruppe: 15,6%) und in OCTAVE Induction 2 28,4% der Patienten (Placebo-Gruppe: 11,6%) (1i, 1j). Der Unterschied gegenüber Placebo war mit p<0,001 in beiden Studien statistisch signifikant. In beiden OCTAVE Induction-Studien konnte für Tofacitinib bezüglich der primären Endpunkte in den Populationen der TNF-naiven Patienten und der Anti-TNF-erfahrenen Patienten eine vergleichbare Wirksamkeit gezeigt werden (1k).

Octave Sustain: Unter Tofacitinib bleibt Remission auch über 52 Wochen erhalten

Die Studie OCTAVE Sustain untersuchte bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer CU die Wirksamkeit von Tofacitinib als Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo (1l). Eingeschlossen wurden Patienten, die eine der OCTAVE Induction-Studien beendet und in dieser klinisch auf die Induktionstherapie angesprochen hatten. Dieses Kriterium (clinical response) war definiert als Abnahme des Mayo-Scores um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline bei gleichzeitiger Abnahme des Subscores für rektale Blutungen von ≥1 oder einem absoluten Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1 (1m).

Die insgesamt 593 Teilnehmer wurden auf eine 52-wöchige Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib zweimal täglich (BID) (198 Patienten), 10 mg Tofacitinib BID (197 Patienten) oder Placebo (198 Patienten) randomisiert (1n). In OCTAVE Sustain erreichten mit 5 mg Tofacitinib BID 34,3% der Patienten in Woche 52 die Remission. Bei den Patienten, die 10 mg Tofacitinib BID erhielten, waren es 40,6%, verglichen mit 11,1% unter Placebo (p<0,001) (1o). Außerdem erreichte Tofacitinib in beiden Dosierungen die wichtigen sekundären Endpunkte Mukosaheilung und anhaltende steroidfreie Remission bei Patienten, die bereits zum Zeitpunkt des Einschlusses eine Remission erreicht hatten (Baseline) (1p). Unter 5 mg Tofacitinib BID wurde ein Abheilen der Mukosa bei 37,4% der Patienten beobachtet, in der 10 mg-Dosierung wurde dieses Ergebnis bei 45,7% der Patienten erzielt gegenüber 13,1% bei Placebo (p<0,001). Eine anhaltende steroidfreie Remission konnte bei 35,4% (5 mg Tofacitinib BID), 47,3% (10 mg Tofacitinib BID) bzw. 5,1% (Placebo) erreicht werden (p<0,001) (1p).

Sicherheitsdaten aus den OCTAVE-Studien

In den OCTAVE Induction-Studien waren die Infektionsraten insgesamt sowie die Raten an schweren Infektionen unter Tofacitinib höher als unter Placebo. In OCTAVE Induction 1 kam es bei 23,3% der Patienten, die zweimal täglich 10 mg Tofacitinib einnahmen, zu Infektionen sowie bei 1,3% zu schweren Infektionen, verglichen mit 15,6% bzw. 0% unter Placebo (1q). In OCTAVE Induction 2 hatten 18,2% der Patienten der Verum-Gruppe Infektionen, bei 0,2% trat eine schwere Infektion auf (Placebo-Gruppe: 15,2% bzw. 0%) (1q).

In OCTAVE Sustain waren die Raten für schwere Infektionen über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar (1,0% unter 5 mg Tofacitinib BID, 0,5% bei 10 mg Tofacitinib BID bzw. 1,0% unter Placebo). Insgesamt war die Infektionsrate unter Tofacitinib höher als bei Placebo, 35,9% für 5 mg Tofacitinib BID, 39,8% für 10 mg Tofacitinib BID bzw. 24,2% für Placebo.Fälle von Herpes Zoster waren unter 10 mg Tofacitinib häufiger zu beobachten als in den anderen Behandlungsgruppen (1,5% bei 5 mg Tofacitinib BID, 5,1% 10 mg Tofacitinib BID bzw. 0,5% bei Placebo) (1r).

Über alle Studien hinweg wurde bei 5 mit Tofacitinib behandelten Patienten ein nicht- melanozytärer Hautkrebs diagnostiziert, 5 Patienten hatten ein kardiovaskuläres Ereignis und es wurden erhöhte Lipidwerte beobachtet (1s, 1t, 1u, 1v). In den Kontroll-Gruppen traten zwei Fälle von Malignität auf: ein Fall von nicht-melanozytärem Hautkrebs und ein invasives duktales Mammakarzinom während OCTAVE Sustain (1u).

Die OCTAVE-Studienergebnisse zeigen, dass Tofacitinib beim Erreichen und Erhalten der Remission bei Patienten mit moderater bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa eine höhere Wirksamkeit aufweist als Placebo. Der Abstract ist verfügbar unter http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606910?viewType=Print&viewClass=Print.

Pfizer

Literatur:

(1)    W.J. Sandborn, C. Su, B.E. Sands, et al. Tofacitinib Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. The New England Journal of Medicine. 2017. 376;18:1723-1736.
(1a) Seite 1723/ Abstract/ Results/ Zeilen 1-3
(1b) Seite 1723/ Abstract/ Results/ Zeilen 3-6
(1c) Seite 1725/ Methods/ End Points/ Zeilen 1-4
(1d) Seite 1723/ Abstract/ Methods/ Zeilen 1-6
(1e) Seite 1725/ Methods/ Randomization and Treatments/ Zeilen 1-4
(1f) Seite 1726/ Results/ Patient Characteristics/ Zeilen 1-10
(1g) Seite 1726/ Results/ Efficacy/ Primary End Point/ Zeilen 1-5
(1h) Seite 1728/ Results/ Efficacy/ Primary End Point/ Zeilen 1-6
(1i) Seite 1728/ Results/ Efficacy/ Secondary End Points/ Zeilen 1-5
(1j) Seite 1730/ Table 2/ Reihe 3
(1k) Seite1728/ Results/ Efficacy/ Primary End Point/ Zeilen 6-10 + Suppl. Figure S4
(1l) Seite 1723/ Abstract/ Methods/ Zeilen 6-9
(1m) Seite 1724/ Methods/ Patients/ Zeilen 36-40
(1n) Seite 1726/ Results/ Patient Characteristics/ Zeilen 11-15
(1o) Seite 1728/ Results/ Efficacy/ Primary End Point/ Zeilen 13-20
(1p) Seite 1728/ Results/ Efficacy/ Secondary End Points/ Zeilen 10-22
(1q) Seite 1732/ Results/ Safety/ Zeilen 15-29
(1r) Seite 1732/ Results/ Safety/ Zeilen 19-41
(1s) Seite 1732/ Results/ Safety/ Zeilen 66-88
(1t) Seite 1732/ Results/ Safety/ Zeilen 91-92
(1u) Seite 1732/ Results/ Safety/ Zeilen 100-105
(1v) Seite 1734/ Results/ Safety/ Zeilen 1-5
(2) Fachinformation Xeljanz®. Stand: März 2017


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