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25. September 2013 DGRh 2013: MTX mindert Immunogenität von TNF-α-Inhibitoren und verbessert deren Langzeiteffektivität

Dem Rheumaklassiker Methotrexat (MTX) kommt weiterhin die zentrale Rolle sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie der Rheumatoiden Arthritis (RA) zu. Das bestätigten erneut Experten bei einem von der Firma Medac unterstützten Satellitensymposium anlässlich des DGRh 2013. Denn trotz langjähriger Erfahrungen mit dem Goldstandard wird an der Substanz weiter geforscht. Neuen Erkenntnissen zufolge ist MTX in der Lage, die Bildung von gegen TNF-α-Inhibitoren (Tumor-Nekrose-Faktor alpha) gerichtete und deren Funktion einschränkende Antikörper zu inhibieren. Dadurch bleiben sie länger wirksam. Eine Kombinationstherapie aus TNF-α-Inhibitor und MTX ist daher auch unter physiologischen Gesichtspunkten sinnvoll. Soll die Effektivität der MTX-Gabe optimiert werden, empfiehlt sich der Wechsel vom oralen auf den parenteralen Applikationsweg. Um diesen für Patienten angenehmer zu gestalten, steht nun neben der metex® Fertigspritze ein metex® PEN mit ebenfalls eng abgestuften Dosierungen zur Verfügung.

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Für die meisten TNF-α-Inhibitoren sieht die Zulassung vor, dass sie in Kombination mit MTX verordnet werden. Wie Forschungsergebnisse der letzten Jahre gezeigt haben, lässt sich so deren Wirksamkeit verbessern. Denn ein klinisch relevantes Problem von therapeutischen Antikörpern wie den TNF-α-Inhibitoren ist die Bildung von gegen sie gerichteten Antikörpern, den so genannten Anti-Drug-Antikörpern (ADA). In der Praxis kann sich diese Immunreaktion als Nachlassen der therapeutischen Wirkung zeigen, wie Dr. Gertjan Wolbink vom Reade-Institut in Amsterdam, Niederlande, berichtete. Eine anhaltende DAS28-Remission wird unwahrscheinlicher. Sein Team entwickelte Tests, um einerseits die Medikamentenspiegel, andererseits die ADA-Spiegel zu bestimmen und so den Zusammenhang zwischen klinischem Ansprechen und Bildung von ADA systematisch zu untersuchen. An mit Infliximab behandelten Patienten mit Ankylosierender Spondylitis zeigte sich, dass es zwei Arten von Non-Respondern gibt - jene mit zu geringen Spiegeln des TNF-α-Inhibitors und jene mit ausreichend hohen Medikamentenspiegeln, aber vermindertem Ansprechen aufgrund von ADA. Entscheidend ist nach Wolbinks Aussagen weniger, ob es zu dieser Immunreaktion gegen das therapeutische Protein kommt, sondern vielmehr wie ausgeprägt sie ist. Sind die Titer hoch, kann dies die Wirksamkeit beeinträchtigen. Er rät dazu, in Fällen mit nicht zufrieden stellendem Ansprechen auf einen TNF-α-Inhibitor die Medikamentenspiegel bestimmen zu lassen.

Eine Möglichkeit, die Bildung von ADA zu unterbinden, ist die gleichzeitige Gabe von MTX. Das konnten Wolbink et al. an mit Adalimumab behandelten Patienten zeigen (Wolbink GJ et al. Arthritis Rheum 2006; 54(3):711-715). „Während unter einer Monotherapie etwa die Hälfte der Patienten ADA bildet, kommt es bei gleichzeitiger Gabe von MTX dosisabhängig zu einer Unterdrückung der Immunreaktion. Unter niedrig dosiertem MTX entwickeln etwa 35% ADA, unter mittlerer Dosis 22% und unter hoher Dosis 14%,“ berichtete Wolbink (Krieckaert CL et al. Ann Rheum Dis 2012; 71:1914-1915). ADA bilden sich schon früh. Daher ist es wichtig, gerade zu Beginn MTX zusätzlich zum TNF-α-Inhibitor zu geben, um die frühe Expansion von T- und B-Zellen zu unterbinden. Laut Wolbink bestimmen ADA auch über den Erfolg eines Wechsels auf einen zweiten TNF-α-Inhibitor. Denn Patienten, deren Immunsystem dazu neigt, viele ADA zu bilden, bilden auch bei einem zweiten TNF-α-Inhibitor welche (Jamnitski A et al. Ann Rheum Dis 2011; 70:284-288).

Neues zu den Wirkmechanismen

Die heutigen molekulargenetischen Untersuchungsmethoden haben neue Einblicke in die Wirkmechanismen von MTX ermöglicht, wie Prof. Ulf Müller-Ladner von der Kerckhoff Klinik in Bad Nauheim, berichtete. Selbst seine Hauptwirkung als Folsäureantagonist und damit Inhibitor der DNA-Synthese, insbesondere von hochaktiven Immunzellen, wird nun differenzierter verstanden:
-    MTX inhibiert nicht nur die Dehydrofolat-Reduktase, sondern beeinflusst darüber hinaus die intrazelluläre Steuerung der Zellen. Es normalisiert den bei RA-Patienten gesteigerten basalen Folatmetabolismus, indem es die Expression der Enzyme γ-Glutamyl-Hydrolase und Foly-Poly-Glutamat-Synthase sowie der Efflux-Transporter, die MTX aus der Zelle ausschleusen, bremst (Blits M et al. Arthritis Rheum 2013, doi:10.1002/art.38094).
-    MTX induziert die Apoptose von Entzündungszellen durch Hochregulation von anderen Stoffwechselwegen, wie dem JUN-Weg. Die Zahl der Makrophagen und CD4+-T-Zellen nimmt ab (Kane D et al. Arthritis Rheum 2004; 50(10):3286-3295).
-   MTX normalisiert die Verteilung der Lymphozyten Subtypen (Calabrese LH et al. Cleveland Clinic J Med 2013; 57:232-241)
-    MTX führt zu einer Hochregulation von Steroidrezeptoren, so dass gleichzeitig verabreichtes Prednison besser wirkt.
-    MTX verminderte die Transformation von atherogenen Schaumzellen in lipidbeladene Makrophagen und führt damit zu einer Dämpfung des Entzündungsprozess in den Gefäßen. Diese Atheroprotektion bedeutet Kardioprotektion.
-    MTX vermindert die Matrixdestruktion und damit die Gelenkdestruktion, indem matrixabbauende Enzyme weniger stark exprimiert werden.

Auch zu den Nebenwirkungen von MTX gibt es aus neueren Studien Positives zu berichten, wie Müller-Ladner sagte. "Sie sind seltener als lange angenommen. Die direkte MTX-Toxizität beträgt 0-2% bei RA und anderen rheumatischen Erkrankungen und ist demnach vernachlässigbar.“

Höhere Effektivität des Goldstandards bei parenteraler Gabe

Schon länger bekannt ist die Tatsache, dass es sich bei weiterhin erhöhter Krankheitsaktivität unter oralem MTX lohnt, auf parenterales MTX in derselben Dosis zu wechseln. Dies steigert das ACR 20/50/70-Ansprechen und eliminiert das Problem der individuell stark variierenden Bioverfügbarkeit unter oraler Gabe. Das Umsetzen bringt einen deutlichen Abfall im DAS28, so Müller-Ladner. Dieser Zugewinn an Effektivität wurde unter anderem in der Studie von Braun J et al. (Arthritis Rheum 2008; 58(1):73-81) nachgewiesen. Nach 24 Wochen war das ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen, also eine 20-, 50- bzw. 70-prozentige Verbesserung gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology, um jeweils knapp 10% häufiger, wenn MTX subkutan statt oral gegeben wurde. Es profitierten insbesondere Patienten, die bereits länger als ein Jahr erkrankt waren. Nicht nur das bessere Therapieansprechen, sondern auch die bessere gastrointestinale Verträglichkeit und die Möglichkeit, die Gabe eines Biologikums hinauszuzögern (Bharadwaj A et al. Rheumatology 2008; 47(2):222), sprechen für die subkutane Applikation.

Pen als praktische Neuerung

Die parenterale Anwendung ist durch eine praktische Neuerung verbessert worden. Neben der Fertigspritze metex® FS 50 mg/ml gibt es nun den metex® PEN 50 mg/ml mit ebenfalls eng abgestuften Dosierungen. Dies erlaubt eine an die individuellen Bedürfnisse angepasste Therapie. Vorteilhaft für die Patienten ist, dass das Volumen der subkutanen Injektion in beiden Fällen auf ein Minimum reduziert wurde, so Müller-Ladner.
Wie noch nicht publizierte Untersuchungen von Müller-Ladner et al. zeigen konnten, präferieren Patienten den Pen. In einer offenen, vergleichenden und randomisierten Cross-over-Studie an 112 Patienten mit Rheumatoider Arthritis gaben 74% der Patienten an, für die weitere Therapie den Pen zu bevorzugen. Das Urteil der Study Nurses und Ärzte war sogar noch positiver. Laut Müller-Ladner ist der Pen das Optimalste, was man den Patienten anbieten kann. Die Verfügbarkeit gegenüber der oralen Gabe ist insbesondere bei höheren Dosen besser (Schiff M et al. EULAR 2013, THU0249).



 

Quelle: Satellitensymposium Rheumatologie 2013 – Es bewegt sich was! im Rahmen des 41. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Mannheim, 19. September 2013, unterstützt von Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH


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