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23. August 2018 Doravirin-basierte HIV-Therapie: Überzeugende 96-Wochen-Daten

Die Phase-III-Studie DRIVE-FORWARD untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit des experimentellen, 1x täglich einzunehmenden NNRTI* Doravirin bei therapienaiven HIV-1-Patienten in Kombination mit 2 NRTIs**. Zu Woche 96 hatten 73,1% der Patienten im Doravirin-Arm und 66,0% der Patienten im Ritonavir-geboosterten Darunavir-Arm eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von < 50 HIV-RNA-Kopien/ml. Diese Ergebnisse wurden kürzlich auf der 22. International AIDS Conference (AIDS 2018) in Amsterdam vorgestellt (1).
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In der randomisierten, doppelblinden Nichtunterlegenheitsstudie DRIVE-FORWARD erhielten 766 therapienaive HIV-infizierte Erwachsene im Verhältnis 1:1 entweder 1x täglich 100 mg Doravirin (DOR) oder 800 mg Darunavir + 100 mg Ritonavir (DRV/r), jeweils in Kombination mit Tenofovir/Emtricitabin (TDF/FTC) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). In einer früheren Auswertung war der NNRTI DOR dem PI/r DRV/r beim primären Endpunkt – Anteil der Patienten mit < 50 Kopien/ml zu Woche 48 – nicht unterlegen (2). Ein sekundärer Endpunkt der Studie war u.a. die virologische Wirksamkeit zu Woche 96.

Die aktuelle Auswertung ergab nach 96 Wochen, dass unter DOR + 2 NRTIs 73,1% (n=277/379) der Patienten und unter DRV/r + 2 NRTIs 66,0% (n=248/376) nach wie vor eine nicht nachweisbare Viruslast hatten (Differenz 7,1%; 95%-KI: 0,5-13,7). Bei einer Ausgangsviruslast von ≥ 100.000 Kopien/ml zu Beginn der Studie war nach 96 Wochen der Anteil der Patienten mit < 50 Kopien/ml mit 65,4% (n=51/78) vs. 65,2% n=43/66) vergleichbar (Differenz -1,1%; 95%-KI: -17,6-15,3). Der Anstieg der CD4-Zellen von Baseline bis Woche 96 betrug in der DOR-Gruppe 224 CD4-Zellen/mm3 und in der DRV/r-Gruppe 207 CD4-Zellen/mm3 (Differenz 17,4 Zellen/mm3; 95%-KI: -14,5-49,3). Im Verlauf der 96 Wochen entwickelten nur 2 Patienten unter DOR genotypische und phänotypische Resistenzen gegenüber DOR.

Die Auswertung der nüchtern gemessenen Blutfettwerte (mittlere Veränderung Baseline bis Woche 96) ergab folgende Unterschiede: für LDL-Cholesterin -0,4 mg/dl bei DOR vs. +14,0 mg/dl bei DRV/r (Differenz -14,6; 95%-KI: -18,2, -11,0), und für non-HDL-Cholersterin -0,5 für DOR vs. +17,7 mg/dL für DRV/r (Differenz -18,4; 95%-KI: -22,5-14,3). Die mittleren Veränderungen betrugen beim Gesamtcholesterin 4,1 mg/dl vs. + 21,9 mg/dl (Differenz -18,1; 95%-KI: -22,5, -13,7), beim HDL-Cholesterin +4,5 mg/dl vs. + 4,2 mg/dl (Differenz 0,4; 95%-KI: -1,3-2,1) und bei den Triglyzeriden -1,1 mg/dl vs. + 22,5 mg/dl /Differenz -25,7; 95%-KI -36,6, -14,7) für DOR beziehungsweise DRV/r.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 10%) waren Diarrhoe (DOR 17,0% vs. DRV/r 23,8%), Übelkeit (11,7% vs. 13,6%), Kopfschmerzen (14,9% vs. 12,0%), Nasopharyngitis (13,3% vs. 7,8%) und virale Nasopharyngitis (11,5% vs. 13,1%). Wegen unerwünschter Ereignisse beendeten 1,6% (n=6/383) der Patienten aus der DOR-Gruppe und 3,4% (n=13/383) der Patienten aus der DRV/r-Gruppe vorzeitig die Therapie.

Doravirin ist ein experimenteller NNRTI zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten, dessen Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten 1x täglich möglich ist. Zurzeit wird Doravirin in mehreren laufenden Studien, u.a. als Single-Tablet-Regime mit 3TC und TDF (DOR/3TC/TDF), untersucht. Das Phase-III-Programm umfasst neben der Studie DRIVE-FORWARD die Studie DRIVE-AHEAD, in der DOR/3TC/TDF mit dem NNRTI-basierten Regime Efavirenz (EFV)/FTC/TDF bei therapienaiven Patienten verglichen wird, und die Studie DRIVE-SHIFT, in der Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast unter einer anderen antiretroviralen Therapie auf DOR/3TC/TDF umgestellt werden. In Phase-II-Studien wird DOR/3TC/TDF bei therapienaiven HIV-Patienten mit einer übertragenen NNRTI-Resistenz und in einer Switch-Studie bei Patienten, die EFV nicht vertragen, untersucht.

Anfang des Jahres hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA den Antrag auf Arzneimittelzulassung für Doravirin in Kombination mit weiteren antiretroviralen Medikamenten zur Behandlung therapienaiver und vorbehandelter HIV-1-Patienten akzeptiert. Die FDA wird bis spätestens 23. Oktober 2018 über die Marktzulassung entscheiden.

* NNRTI: nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor
** NRTI: nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor

Quelle: MSD

Literatur:

(1) Molina JM et al. AIDS 2018; Abstract LBPEB017
(2) Molina JM et al. CROI 2017; Abstract 45LB


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