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19. Oktober 2017 HIV: Phase-III-Studie DRIVE-AHEAD belegt Nicht-Unterlegenheit von DOR/TDF/3TC gegenüber EFV/TDF/3TC

Die Phase-III-Studie DRIVE-AHEAD untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit des experimentellen, einmal täglich einzunehmenden NNRTI* Doravirin bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten. In dieser Studie werden die Wirksamkeit und Sicherheit des Ein-Tabletten-Regimes Doravirin mit den beiden NRTIs** Tenofovirdisopoxulfumarat und Lamivudin (DOR/TDF/3TC) mit der Wirksamkeit und Sicherheit des NNRTI-basierten Ein-Tabletten-Regimes Efavirenz/TDF/3TC (EFV/TDF/3TC) verglichen. Beim primären Wirksamkeitsendpunkt – Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml nach 48 Wochen – war DOR/TDF/3TC dem Regime EFV/TDF/3TC nicht unterlegen. Unter DOR/TD/3TC traten im Vergleich zu EFV/TDF/3TC signifikant weniger vor Studienbeginn definierte neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse auf. Zudem zeigte sich unter DOR/TDF/3TC von Baseline bis Woche 48 eine statistisch geringere Zunahme der Nüchternlipidwerte LDL-Cholesterin und non-HDL-Cholesterin im Vergleich zu EFV/TDF/3TC. Diese ersten Ergebnisse der Studie DRIVE-AHEAD wurden auf der 9th IAS Conference on HIV Science, die vom 23.-26. Juli 2017 in Paris/Frankreich stattfand, vorgestellt.
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Fachinformation
In der noch laufenden multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Nichtunterlegenheits-Studie DRIVE-AHEAD erhielten 728 therapienaive HIV-infizierte Erwachsene im Verhältnis 1:1 entweder einmal täglich 100mg Doravirin, 300mg TDF und 300mg FTC (n=364) oder einmal täglich 600mg Efavirenz, 300mg TDF und 200mg FTC (n=364). Nach 48 Wochen hatten 84,0% der Patienten aus dem Doravirin-Arm und 81,0% aus dem Efavirenz-Arm eine Viruslast von < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (Behandlungsunterschied 3,5%; 95% Konfidenzintervall -2,0, 9,0) - damit zeigte die Studie die Nicht-Unterlegenheit von Doravirin gegenüber Efavirenz. Auch bei einer Anfangsviruslast von ≥ 100.000 Kopien/ml zu Beginn der Studie (Doravirin n=69 und Efavirenz n=73) war nach 48 Wochen der Anteil der Patienten mit <50 Kopien/ml vergleichbar (81,2% versus 80.8%; Behandlungsunterschied 0,4%; 95% KI -12,4, 14,3). In beiden Studienarmen stieg CD4-Zellzahl von Baseline bis Woche 48 vergleichbar an (durchschnittlich um 198 bzw. 188 Zellen/mm3, Behandlungsunterschied 10,1%; 95% Konfidenzintervall -16,1, 36,3).

In der Studie wurde auch der primäre Verträglichkeitsendpunkt erreicht: Unter DOR/3TC/TDF berichteten signifikant weniger Patienten über neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse als unter EFV/FTC/TD, dazu gehörten Schwindel (8,8% vs. 37,1 %, p<0,001), Schlafstörungen (12,1% vs. 25.5%, p<0,001) sowie Konzentrationsstörungen (4,4% vs. 8,2%, p=0,033). Zudem waren Nebenwirkungen in der Doravirin-Gruppe seltener als in der Efavirenz-Gruppe (31% vs. 63%; Behandlungsunterschied 31,9%; 95% Konfidenzintervall -38,6, -24,8). Die Rate der Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen betrug 3% versus 7%. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) waren Kopfschmerzen (13% vs. 12%), Diarrhoe (11% vs. 14%), Nasopharyngitis (11% vs. 9%), Schwindel (9% vs. 37%) Übelkeit (8% versus 11%), abnormale Träume (5% vs. 12%) und Hautausschlag (5% vs. 12%). Resistenzassoziierte Mutationen traten in der Doravirin-Gruppe bei 1,6 % und in der Efavirenz-Gruppe bei 3,3% der Patienten auf. Die Auswertung der nüchtern gemessenen Blutfettwerte (mittlere Veränderung Baseline bis Woche 48, sekundärer Endpunkt) ergab einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Doravirin für das LDL-Cholesterin (-1,6 vs +8,7 mg/dl, p<0,0001) und für das non-HDL-Cholesterin (-3,8 vs +13,3 mg/dl, p<0,0001).

Doravirin ist ein experimenteller NNRTI zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten, dessen Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten einmal täglich möglich ist. Zurzeit wird Doravirin in mehreren laufenden Studien als Einzelsubstanz in Kombination mit zwei NRTIs und als Fixkombination mit den beiden NRTIs Lamivudin und Tenofovirdisoproxilfumarat (DOR/3TC/TDF) untersucht. Neben den beiden Phase-III-Studien DRIVE-AHEAD und DRIVE-FORWARD (Doravirin im Vergleich zum geboosterten PI*** Darunavir/r, jeweils in Kombination mit zwei NRTIs) bei therapienaiven Patienten, wird in der Studie DRIVE-SHIFT bei Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast unter einer anderen HIV-Therapie die Umstellung auf DOR/3TC/TDF untersucht. Noch laufende Phase-II-Studien untersuchen Doravirin bei therapienaiven Patienten mit übertragenen Resistenzmutationen und bei Patienten, die Efavirenz nicht vertragen, und auf Doravirin umgestellt werden. Das Unternehmen plant, im 4. Quartal 2017 die Zulassungsunterlagen bei der amerikanischen FDA einzureichen.

* NNRTI: nicht-nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor
** NRTI: nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor
***PI =Proteaseinhibitor

MSD

Literatur:

Squires KE et al. IAS 2017; Abstract TUAB0104LB


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