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09. Januar 2018
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Januskinase-Inhibition als Wirkmechanismus in der Therapie von Colitis ulcerosa

Ausschlaggebend für die Therapieentscheidung bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist die Krankheitsschwere. Laut Dr. Lena Dietz, Medical Affairs bei Pfizer, Berlin, ist es derzeit immer noch so, dass trotz verfügbarer Therapeutika ein ungedeckter Bedarf für die Behandlung von Colitis-Patienten besteht. Die Anwendung des Januskinase(JAK)-Inhibitors Tofacitinib stellt jetzt eine Möglichkeit für eine wirksame Behandlung dar.
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Während bei milder Verlaufsform einer Colitis ulcerosa 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) eine wichtige Rolle spielt, werden bei mittelschwerer Verlaufsform klassischerweise systemische Kortikoide und Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) angewandt sowie als weitere Stufe Biologika eingesetzt. Für Patienten mit schwerem/fulminantem Verlauf ist der letzte Schritt eine Operation mit kompletter Entfernung des Kolons. Eines der Probleme in der bisherigen Therapie jedoch ist, dass 20% der Colitis-Patienten Kortikosteroid-abhängig werden. Bei 5-ASA ist ein sehr langsamer Wirkeintritt von 2-6 Monaten, aber auch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil von Nachteil. Die Anwendung von Biologika muss wegen der Entwicklung von Intoleranzen und primärem bzw. sekundärem Wirkverlust wohlüberlegt erfolgen. Ein neuer Ansatz ist jetzt, in den Januskinase-Signalweg einzugreifen, der bei Colitis ulcerosa aufgrund der Produktion von entzündungsfördernden Proteinen (Zytokine) eine Rolle spielt.
 
Der Januskinase(JAK)-Inhibitor Tofacitinib hemmt die Aktivierung und Phosphorylierung von JAKs, wodurch dieser Signalweg gehemmt und schließlich eine Gentranskription und Produktion von Zytokinen verhindert wird (1,2). Tofacitinib ist ein niedermolekularer, oral einzunehmender Wirkstoff, der in Europa seit Anfang 2017 zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) zugelassen ist. Für die Therapie von Colitis ulcerosa ist bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) – fußend auf den 3 randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien OCTAVE (3) – ein Antrag auf Indikationserweiterung eingereicht. Bei OCTAVE Induction 1 und 2 wurde Tofacitinib in der Induktionstherapie untersucht, bei OCTAVE Sustain geht es um die Anwendung von Tofacitinib in der Erhaltungstherapie, OCTAVE 3 ist eine offene fortlaufende Verlängerungsstudie, die Patienten aus den Induktionsstudien OCTAVE Induction 1 und 2 und der Erhaltungsstudie OCTAVE Sustain berücksichtigt; alle 3 Studien schließen Erwachsene mit moderater bis schwerer Colitis ulcerosa ein.
 
Ende November wurde bei der United European Gastroenterology Week (UEGW) in Barcelona ein Poster mit Ergebnissen zu OCTAVE 3 vorgestellt, welche Aussagen zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeittherapie mit Tofacitinib erlauben (4). Eine Zwischenauswertung dieser 3-Jahresdaten analysierte die beiden Wirksamkeitsendpunkte Remission und Mukosaheilung* nach 2, 12 und 24 Monaten und zeigte, dass die meisten Patienten, die 2x täglich 5 mg Tofacitinib erhielten nach 2 (81,5% as observed** bzw. 79,9% NRI#), 12 (81,9% as observed bzw. 72,0% NRI) und 24 Monaten (87,5% as observed bzw. 46.7% NRI) in Remission waren. Bei den Patienten, die 2x täglich 10 mg Tofacitinib erhielten, wurde ausgehend vom Monat 2 (27,5% as observed bzw. 24,3% NRI) zum Monat 12 (61,5% as observed, bzw. 34,9% NRI) eine vermehrte klinische Remission beobachtet, zum Zeitpunkt 24 Monate befanden sich knapp 70% (69,4% as observed bzw. 27,5% NRI) in Remission (4).
 
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