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10. Oktober 2018 Mikrobiom-Modulation bei Darmerkrankungen

Über neue Wege bei der Therapie von Darmerkrankungen referierten international renommierte Experten aus interdisziplinärer Forschung, Klinik und Praxis im Rahmen des Symposiums der Microbiotica GmbH auf der 73. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)*. Dabei klar im Vordergrund: Das Darmmikrobiom und seine Rolle bei gastrointestinalen Erkrankungen, wie dem Reizdarmsyndrom (RDS), der symptomatischen unkomplizierten Divertikelkrankheit (SUD), Clostridium difficile-Infektionen (CDI) sowie Colitis ulcerosa (CU) und Pouchitis. Die gezielte Modulation des Mikrobioms durch eine Behandlung mit spezifischen, Evidenz-basierten Bakterienstämmen gilt als vielversprechender Therapieansatz, denn ein intaktes Darmmikrobiom schützt gegen die Ansiedlung pathogener Keime und trägt damit erheblich zur Aufrechterhaltung der Darmbarriere und Funktionalität des Immunsystems bei (1-4). Darüber hinaus können die stammspezifischen funktionellen Eigenschaften, wie die Anregung der Mukosaproduktion oder Hemmung von Entzündungsreaktionen der Darmschleimhaut, direkten Einfluss auf die jeweils vorherrschende Pathophysiologie nehmen. Die wachsende Bedeutung der Darm-Mikrobiota zeigt sich in der exponentiell ansteigenden Zahl experimenteller und klinischer Publikationen. Mit ihnen steigt auch das Evidenzlevel für die Behandlung mit Mikrobiotika, die bereits vermehrt als wirksame Therapieoption Einzug in die unterschiedlichen Leitlinien finden.
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Einfluss bakterieller Stoffwechselprodukte auf die Darm-Hirn-Achse

Prof. Dr. Robert Jan Brummer, Professor für Gastroenterologie und klinische Ernährung und Direktor des Nutrition-Gut-Brain Interactions Research Centre (NGBI) an der Örebro-Universität in Schweden widmete sich in seinem Vortrag der Fragestellung, ob die Abbauprodukte von Darmbakterien einen Einfluss auf die komplizierten Prozesse innerhalb der Darm-Hirn-Achse und die Funktion der Darmbarriere bei Erkrankungen des Darmes haben können. Dass er diese Frage mit ja beantwortet, verdeutlicht der Experte am Beispiel der kurzkettigen Fettsäure Butyrat (Buttersäure), einer der Hauptakteure der Darm-Hirn-Achse. Butyrat ist ein in großen Mengen produziertes Stoffwechselprodukt der Darmbakterien. Es trägt durch direkte und indirekte Wechselwirkung mit der Darmschleimhaut zur Kommunikation zwischen Darm und enterischem Nervensystem (ENS) bis hin zum Gehirn bei. Darüber hinaus dient es der Stabilisierung der Darmbarriere. Brummer ging in seinem Vortrag der Frage nach, ob Probiotika für die positive Beeinflussung der krankheitsbedingt gestörten intestinalen Barrierefunktion genutzt werden können. Er kam zu dem Schluss, dass besonders Bakterienstämme der Gattung Lactobacillus dafür geeignet seien den Butyrat-Spiegel anzuheben. Speziell bei Darmerkrankungen wie dem Reizdarmsyndrom (RDS) führe der Einsatz von Probiotika zu einer effektiven Verbesserung der Krankheitssymptome, so Brummer. Dabei solle die Behandlung mind. über 4-6 Wochen durchgeführt werden. Erst nach diesem Zeitraum lasse sich der individuelle und stammspezifische Wirkeffekt bewerten.  

Probiotika als Behandlungsmöglichkeit bei symptomatischer unkomplizierter Divertikelkrankheit

Divertikel im Darm sind der häufigste pathologische Befund in der Koloskopie. Mit der Veröffentlichung der deutschen Leitlinie zur Divertikelkrankheit fand ein Paradigmenwechsel hinsichtlich Klassifikation, Antibiotika-Gabe und Indikation zur Operation statt, der u.a. den Einsatz von Probiotika in bestimmten Fällen miteinbezieht. In ihrem Vortrag konzentrierte sich Frau PD Dr. Birgit Terjung, Fachärztin für Innere Medizin, Gastroenterologie und Ernährungsmedizin an den GFO-Kliniken in Bonn, auf die Behandlung der symptomatischen unkomplizierten Divertikelkrankheit (SUD). Betroffene leiden unter diffusen persistierenden Unterbauchschmerzen, die nicht oder nur schwer nachweisbar sind. Neuere Arbeiten beschäftigen sich deshalb mit der Abgrenzung gegenüber einem Reizdarmsyndrom. „Bei der Divertikelkrankheit kommt es zu einer verringerten Motilität und zu lokaler Ischämie. Daraus entsteht zunächst eine bakteriellen Dysbiose, dann eine mukosale Entzündung und eine viszerale Hyperaktivität“, erklärt die Expertin. Die Untersuchung von Stuhlkulturen wies bei Patienten mit symptomatischer unkomplizierter Divertikelkrankheit im Vergleich zu gesunden Personen erniedrigte Mengen bestimmter Bakterien, wie z.B. Laktobazillen, nach. Damit ergibt sich ein möglicher therapeutischer Angriffspunkt bei der symptomatischen unkomplizierten Divertikelkrankheit: „Eine logische Konsequenz ist der Einsatz von Probiotika“, so Terjung. Daten einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie haben eine signifikante Symptomverbesserung v.a. in Bezug auf die Abdominalschmerzen nach der Behandlung mit Lactobacillus casei DG® (Innovall® SUD) gezeigt. Darüber hinaus wiesen ergänzende Studien zu L. casei DG® eine signifikante Verbesserung von SUD-Entzündungsparameter nach. Der Einsatz von Evidenz-basierten Probiotika gehöre also laut Leitlinie durchaus zu den Behandlungsmöglichkeiten bei symptomatischer unkomplizierter Divertikelkrankheit.

Antibiotika und Mikrobiotika zur CDI-Prävention

Zu neuen Möglichkeiten einer effektiven Risikoreduktion von Clostridium difficile-Infektionen (CDI) referierte Prof. Dr. Joachim Labenz, Direktor der Inneren Medizin am Siegener Diakonie Klinikum Jung-Stilling. Seinen Ausführungen zufolge sollte die Prävention hier vor die Kuration gestellt werden, um das Risiko für die Patienten gering zu halten. Eine CDI ist die wichtigste Ursache einer nosokomialen Diarrhoe, tritt jedoch zunehmend auch im ambulanten Bereich auf. Sie kann sich manifestieren, wenn das Darmmikrobiom verändert ist, beispielsweise durch eine Antibiotikatherapie, und sich somit den C. difficile-Keimen die Möglichkeit geboten wird im Darm vermehrt anzusiedeln. Verbleiben die pathogenen Keime auch nach der Behandlung im Darm ist die Grundlage für ein Rezidiv gelegt. Die Erkrankung kann sich bis hin zu tödlich verlaufenden Kolitiden entwickeln. Labenz berichtete von etwa 3.000 Personen, die im Jahr 2017 an einer schweren oder sogar tödlich verlaufenden CDI erkrankten – eine Zahl, die in etwa vergleichbar ist mit der Anzahl der Verkehrstoten in demselben Zeitraum. „Darüber hinaus wird bei der Entwicklung von Rezidiven eine Therapie zunehmend schwierig, da die Behandlungsmöglichkeiten ausgehen”, warnt Labenz, „Umso wichtiger ist die Prävention.” Auch für das Gesundheitswesen ist die Vermeidung von CDI von erheblicher Bedeutung, da die Behandlungskosten in den Kliniken immens und im Durchschnitt stark unterdeckt sind. Leitliniengerechte Präventionsmaßnahmen umfassen die Antibiotikatherapie, die Etablierung einer lokalen Überwachung sowie die Prävention der Weiterverbreitung. Auch eine Modulation des Mikrobioms sollte in der Leitlinie an Wichtigkeit gewinnen, zumindest für stationäre Patienten mit hohem Risiko.

Anhand einer aktuellen Metaanalyse randomisierter, kontrollierter Studien zur CDI-Prophylaxe mit Probiotika zeigte Labenz, dass es auf einen frühzeitigen Start ankommt, am besten mit Beginn der Antibiose und fünf Tage darüber hinaus (5). Dass diese Präventionsmaßnahme bereits klinische Erfolge erzielen konnte wurde anhand einer 10-Jahres Studie eines kanadischen Krankenhauses gezeigt. Seit einem CDI-Ausbruch erhielten hier die Antibiose-Patienten zusätzlich ein Probiotikum mit den Stämmen Lactobacillus acidophilus CL1285®, Lactobacillus casei LBC80R® und Lactobacillus rhamnosus CLR2® (Innovall® CDI). Die Daten zeigen, dass die Anzahl der CDI-Fälle um 73%, die Anzahl der schweren CDI-Fälle um 76% und die Anzahl der CDI-Rezidive um 39% signifikant gesenkt wurden. Die CDI-Fälle blieben konstant und relevant unterhalb der CDI-Inzidenz in Vergleichskliniken aus der Region, die kein Probiotikum einsetzten (6). „Häufigkeit und klinische Relevanz zwingen dazu, alle Standard-Maßnahmen zur Prävention zu etablieren. Aus meiner Sicht gehört aber auch dazu, den Einsatz von Probiotika bei Antibiotikatherapie in Erwägung zu ziehen beziehungsweise umzusetzen. Das ist wirksam und sicher und nach allen vorliegenden Daten auch kosteneffizient“, so die abschließende Stellungnahme von Labenz.

Rolle des Mikrobioms bei chronischen, entzündlichen Darmerkrankungen

Prof. Dr. Robert Ehehalt, Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie, stellte in seinem Vortrag die Relevanz des Mikrobioms bei der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Colitis ulcerosa oder Pouchitis heraus – Schätzungen zufolge liegt der Anteil der Betroffenen in der westlichen Welt bei 0,5%. Die Ursachen der Krankheit sind einerseits in der Genetik, andererseits in Umweltfaktoren wie beispielsweise Stress oder Rauchen zu suchen. Diese Faktoren üben nachweislich ebenfalls einen Einfluss auf das Mikrobiom aus. Therapeutisch könne das Mikrobiom über die Ernährung, den Einsatz von Prä-, Pro- und Antibiotika, eine Stuhltransplantation oder Mikrobiommodulatoren, wie Ökobiotika und Defensine, beeinflusst werden, so Ehehalt. In Bezug auf Mikrobiotika hob Ehehalt für die Behandlung von Colitis ulcerosa Studiendaten zu Remissionsinduktion und -erhalt mit einer Bakterienformulierung aus acht Stämmen (Streptococcus thermophilus DSM24731, Bifidobacterium breve DSM24732, Bifidobacterium longum DSM24736, Bifidobacterium infantis DSM24737, Lactobacillus acidophilus DSM24735, Lactobacillus plantarum DSM24730, Lactobacillus paracasei DSM24733 und Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus DSM24734) hervor (7). In einer kontrollierten klinischen Studie konnte bei adjuvantem Einsatz zur medikamentösen Standardtherapie zusammen mit diesem Präparat (Innovall® CU) eine signifikant verkürzte Zeit bis zum vollständigen Abklingen von Schubbeschwerden signifikant von 13 auf 4 Tage gezeigt werden. „Auch bei chronischer Pouchitis, die durch eine Art bakterielle Überwucherung im Pouch entstehen kann, zeigen die Studienergebnisse positive Ergebnisse in der Remissionserhaltung“, ergänzt Ehehalt. Randomisierte, kontrollierte sowie Placebo-kontrollierte Studiendaten zeigen, dass die langfristige Behandlung der Pouchitis mit den acht Bakterienstämmen das Auftreten eines Pouchitisrezidives erfolgreich verhindern kann.

Der Einsatz von Mikrobiotika ist auf dem Vormarsch und etabliert sich immer mehr bei unterschiedlichen Darmerkrankungen. Besonders positiv für die Patienten: Der Einsatz von Medikamenten wie Antibiotika kann sinnvoll ergänzt und damit verringert werden. Besonders in den Vordergrund zu heben ist hier die Stammspezifität, die durch die individuellen Eigenschaften der unterschiedlichen Bakterienstämme einen sehr gezielten Einsatz der Mikrobiotika ermöglicht.

* Symposium „Mikrobiom-Modulation – hype or hope?“, DGVS-Jahrestagung, 14.09.2018, München; Veranstalter: Microbiotica

Quelle: Microbiotica

Literatur:

(1) Bischoff SC. BMC Medicine 2011;9:24.
(2) Yoo BB, Mazmanian SK. Immunity 2017;46:910-26.
(3) Carabotti M et al. Ann Gastroenterol 2015;28:203-9.
(4) Zhu X et al. Oncotarget 2017;8:53829-38.
(5) Shen N et al. Gastroenterol 2017;152:1889-1900.
(6) Maziade PJ et al. Clin Infect Dis 2015;60(Suppl 2):144-7.
(7) Matsuoka K, Kanai T. Semin Immunopathol 2015;37:47-55.


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