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04. Dezember 2018 Morbus Crohn: Zulassung für Darvadstrocel bei perianalen Fisteln

Darvadstrocel ist seit März 2018 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit komplexen perianalen Fisteln bei nicht-aktivem/gering aktivem luminalem Morbus Crohn zugelassen, wenn die Fisteln auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie unzureichend angesprochen haben (1). Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat nun die Nutzenbewertung zum Ausmaß des Zusatznutzens der allogenen mesenchymalen Stammzelltherapie anhand der randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Zulassungsstudie ADMIRE-CD vorgenommen. Der G-BA hat im Rahmen seiner Bewertung festgestellt, dass in der Gesamtschau zu Woche 52 gleichgerichtete, statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Darvadstrocel sowohl in der klinischen Beurteilung als auch in der vom Patienten wahrgenommenen Symptomatik vorliegen. Das Ausmaß des Zusatznutzens wurde als ‚nicht quantifizierbar‘ beschlossen, da die quantitative Beurteilung aufgrund Limitationen, u.a. der Endpunkterhebung und -analyse sowie ausstehender Langzeitergebnisse, eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ nicht zuließ (2,3).
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Das Ausmaß des klinischen Zusatznutzens der allogenen mesenchymalen Stammzelltherapie Darvadstrocel erhob der G-BA basierend auf der pivotalen Zulassungsstudie ADMIRE-CD in den Nutzendimensionen Morbidität, Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse (3).

Klinische Remission möglich

Für die Nutzenbewertung in der Morbiditätsdimension zog der G-BA die Parameter klinische Remission*, Zeit bis zur klinischen Remission, Rezidivfreiheit nach vorheriger klinischer Remission und den Perianal Disease Activity Index (PDAI) heran. Eine klinische Remission erzielten dabei mehr Darvadstrocel-Patienten als Kontroll-Patienten in Woche 24 (53,3% vs. 41,0%), in Woche 52 auch mit statistischer Signifikanz (57,0% vs. 40,0%; p = 0,014) (2,3). Bis Woche 52 erreichten insgesamt 80,4% der Patienten in der Darvadstrocel-Gruppe und 65,7% der Patienten in der Kontroll-Gruppe mindestens einmal eine klinische Remission (Hazard Ratio = 0,58, 95%-KI [0,42; 0,80] (3). Zudem wurde das signifikant schnellere Erreichen einer klinischen Remission durch die Darvadstrocel-Gruppe im Vergleich zur Kontroll-Gruppe (mediane Zeit 6,7 Wochen vs. 14,6 Wochen; 95%-KI Woche 52 [0,42; 0,80]) sowie eine signifikant häufigere Rezidivfreiheit nach vorheriger klinischer Remission (Woche 24: 45,8% vs. 26,7%, p = 0,0043; Woche 52: 43,0% vs. 28,4%; p = 0,032) der Bewertung zugrunde gelegt (2,3). Diese klinischen Vorteile wurden mittels des Symptomatik-Fragebogens PDAI (Gesamtscore) und anhand des (Patienten-berichteten) PDAI-Subscores Sekretbildung bestätigt. Im PDAI-Gesamtscore erreichten signifikant mehr Patienten unter Darvadstrocel den Zustand einer vollständigen Symptomfreiheit zu Woche 52 (18,7% vs. 9,5%, 95%-KI [1,00; 4,02]) (2) und im PDAI-Subscore berichteten signifikant mehr Darvadstrocel-Patienten im Vergleich zur Kontrolle von einem vollständigen Ausbleiben der Sekretbildung in Woche 52 (43,9% vs. 27,6%; p = 0,012) (2,3).

Nebenwirkungen

In der Nutzendimension Lebensqualität zeigten sich hinsichtlich des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), der die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen allgemein abbildet, keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsarmen (3). In der Nutzendimension Sicherheit zeigte sich die Nebenwirkungsrate über einen Zeitraum von 52 Wochen in beiden Behandlungsarmen vergleichbar: Es bestanden keine signifikanten Gruppenunterschiede bezüglich der Anzahl an unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (3). Es besteht demnach kein Anhaltspunkt für ein Schadenspotenzial durch Nebenwirkungen infolge der Behandlung mit Darvadstrocel.

Die klinischen signifikanten Effekte zugunsten des Darvadstrocel-Arms wurden als patientenrelevanter Zusatznutzen erachtet. Die gezeigten statistisch signifikanten Vorteile zugunsten von Darvadstrocel in Bezug auf die klinische Remission und Symptomatik mittels PDAI sind in der Gesamtschau aufgrund bedeutender Limitationen in ihrem Ausmaß nicht mit ausreichender Sicherheit beurteilbar. Auf Grundlage der vorgelegten Daten liegt somit ein Zusatznutzen vor, ist aber nicht entsprechend den Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ quantifizierbar (2,3).

DGVS befürwortet den Zusatznutzen der innovativen sphinkterschonenden Behandlungsoption

Die Fachgesellschaft DGVS (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) sieht einen klinischen Zusatznutzen in Darvadstrocel zur Behandlung des komplexen perianalen Fistelleidens bei Morbus Crohn (5). Perianale Fisteln sind eine die Lebensqualität der Betroffenen massiv einschränkende Komplikation bei Morbus Crohn (4), sind häufig komplex und weisen eine hohe Rezidivrate von 60-70% nach Beendigung der medikamentösen Behandlung auf (4). Daher ist eine interdisziplinäre Behandlungsstrategie mit Ausschöpfen der medikamentösen und chirurgischen Therapieoptionen (5) nach dem sogenannten „tailored approach“ gefordert (6). Oberstes Ziel ist dabei der Erhalt des Kontinenzorgans (6). Daher sieht die DGVS in Darvadstrocel einen innovativen, sphinkterschonenden Therapieansatz. Das Fertigarzneimittel enthält expandierte allogene, aus Fettzellen gewonnene mesenchymale Stammzellen (1), die aufgrund ihrer immunmodulatorischen und antiinflammatorischen Eigenschaften die Heilung von geschädigtem perianalen Gewebe fördern können (7).
*Verschluss aller behandelter, bei Baseline sezernierender Fisteln. 

Quelle: Takeda

Literatur:

(1) Fachinformation Alofisel 5 Millionen Zellen/ml Injektionssuspension, Stand Mai 2018.
(2) Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Darvadstrocel; 22.11.2018. https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3571/2018-11-22_AM-RL-XII_Darvadstrocel_D-366.pdf. (Letzter Zugriff: 27.11.2018).
(3) Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Darvadstrocel; 22. 11. 2018. https://www.g-ba.de/downloads/40-268-5411/2018-11-22_AM-RL-XII_Darvadstrocel_D-366_TrG.pdf. (Letzter Zugriff: 27.11.2018).
(4) Panés J et al. Lancet 2016; 388(10051): 1281-1290.
(5) Schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung nach § 35b SGB V der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten zur Nutzenbewertung Darvadstrocel. Stand 24.09.2018. https://www.dgvs.de/wp-content/uploads/2018/09/DGVS-Stellungnahme-Darvadstrocel-2018-06-01-D-366.pdf. (letzter Zugriff 27.11.2018).
(6) Bemelman WA et al. J Crohns Colitis 2018; 12: 1-16.
(7) Garcia-Olmo D et al. World J Gastroenterol 2015; 21(11): 3330-3336.


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