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11. Oktober 2018 Primär Biliäre Cholangitis: Obeticholsäure auch langfristig mit gutem Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil

Obeticholsäure (Ocaliva®) ist für Patienten mit Primär Biliärer Cholangitis (PBC), die auf Ursodesoxycholsäure (UDCA) nicht adäquat ansprechen oder diese nicht vertragen, die erste und bislang einzige zugelassene Zweitlinienoption. In der Phase-III-Studie POISE senkte das Medikament prognostisch wichtige Laborparameter über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten signifikant stärker als Placebo (1). Aktuell veröffentlichte Daten zeigen nun, dass die therapeutischen Effekte weitere 3 Jahre lang anhielten und Obeticholsäure im Allgemeinen gut vertragen wurde (2).
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Die PBC ist eine progressiv verlaufende cholestatische Lebererkrankung. Sie kann Betroffene durch Symptome wie Pruritus und Fatigue erheblich belasten und unbehandelt zu Leberfibrose, Zirrhose und Leberversagen führen (3). Therapie der ersten Wahl ist die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) (3,4). „Die Patienten leiden sehr unter der Angst vor einer Progression zur Leberzirrhose“, erläuterte Prof. Dr. Christoph Sarrazin, Wiesbaden, bei einem Pressegespräch* anlässlich der 73. Jahrestagung der DGVS in München. „Beginnt die Behandlung jedoch in einem frühen Stadium und erreichen Patienten nach einem Jahr eine Konzentration der Alkalischen Phosphatase (AP) < 1,5 ULN (Upper Limit of Normal) sowie normale Bilirubinkonzentrationen, so unterscheidet sich ihr transplantationsfreies Überleben nicht von dem einer Kontrollgruppe” (3). Allerdings verfehlen rund 40% der Patienten unter UDCA diese Zielkriterien (5), sie haben dadurch ein erhöhtes Risiko einer leberbedingten Komplikation: ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, eine Lebertransplantation zu benötigen oder zu versterben (6). Bei einem Nichtansprechen auf UDCA oder einer Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff empfehlen internationale und deutsche Leitlinien daher den Einsatz von Obeticholsäure (3,4), die bislang einzige zugelassene Zweitlinienoption als Add-on-Therapie.

Gutes und anhaltendes Ansprechen auf Obeticholsäure bei UDCA-Nonrespondern über 4 Jahre

Obeticholsäure wurde in der randomisierten und doppelblinden Phase-III-Studie POISE bei PBC-Patienten untersucht, die auf UDCA nicht ausreichend angesprochen (n=200) oder das Medikament nicht vertragen hatten (n=16) (1). Sie erhielten Obeticholsäure individuell titriert (1x täglich 5-10 mg) oder in einer festen Dosierung (1x täglich 10 mg) oder Placebo (1). Patienten, die UDCA nicht vertrugen, nahmen Obeticholsäure als Monotherapie, die anderen kombiniert mit UDCA; die Behandlungsdauer betrug 12 Monate (1). Der kombinierte primäre Endpunkt der Studie war definiert als eine Reduktion des AP-Spiegels unter das 1,67-fache des oberen Grenzwerts, eine Abnahme des AP-Spiegels um ≥ 15 % gegenüber dem Ausgangswert und eine Normalisierung des Bilirubinspiegels (1). Er wurde in beiden Obeticholsäure-Gruppen signifikant häufiger erreicht als in der Placebo-Gruppe (46% bzw. 47% unter 5-10 mg bzw. 10 mg Obeticholsäure vs. 10% unter Placebo;  p jeweils <0,001) (1).  

In die auf 5 Jahre angelegte offene Phase der Studie wurden 193 Patienten (97%) aus der doppelblinden Phase eingeschlossen, in der alle Patienten Obeticholsäure erhielten (2). Eine Zwischenauswertung nach 3-jähriger Nachbeobachtung und somit einer Gesamtbehandlungsdauer von 4 Jahren zeigt nun, dass Obeticholsäure anhaltend wirksam war (2). Die nach einem Jahr erreichte Senkung der AP-, ALT-, AST-, GGT- und  Bilirubin-Spiegel blieb im weiteren Studienverlauf erhalten, die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert zum Studienbeginn war auch nach 4 Jahren signifikant (p<0,0001 für AP, ALT, AST und GGT, bzw. <0,05 für Bilirubin) (2).

Die Verträglichkeit von Obeticholsäure in der offenen Phase war vergleichbar mit der doppelblinden Phase (2). Das Medikament wurde gut toleriert, neue sicherheitsrelevante Aspekte traten auch unter der längerfristigen Behandlung nicht auf (2). Die häufigste Nebenwirkung war ein milder oder moderater Pruritus, dessen Häufigkeit jedoch mit der Dauer der Behandlung abnahm (2). Diese Daten bestätigen, dass Obeticholsäure auch langfristig ein positives Nutzen-Risiko-Profil aufweist.  

Leitliniengerechte Versorgung in Deutschland kann noch verbessert werden

In Deutschland leben ca. 24.000 Patienten mit einer PBC (7). Die Diagnose steht, wenn sich bei erhöhter AP gleichzeitig antimitochondriale Antikörper (AMA) nachweisen lassen (3). Die Bedeutung eines frühzeitigen und kontinuierlichen Managements der Erkrankung wird auch in den Leitlinien besonders betont, um die Entwicklung von Komplikationen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung zu vermeiden. Dazu wird empfohlen, bei allen Patienten das Risiko der Entwicklung einer progressiven PBC zu bewerten. Das Therapieansprechen mit alkalischer Phosphatase (AP) und Bilirubin als Surrogatmarker, sowie das Vorhandensein einer Zirrhose, das Alter bei Diagnose und ein fortgeschrittenes Stadium der PBC wurden als Faktoren zur Risikostratifizierung definiert.  

Betroffene benötigen lebenslang eine umfassende interdisziplinäre Betreuung, wie Prof. Dr. Wolf-Peter Hofmann, Berlin, ausführte. „Allerdings sieht ein Großteil der Patienten innerhalb eines Kalenderjahres keinen Spezialisten und die AP als wichtiger Parameter für das Therapieansprechen und den Krankheitsverlauf wird nur bei etwa zwei Drittel erhoben” (7).

Hofmann rief dazu auf, diese Versorgungslücken zu schließen und auf eine leitliniengerechte integrierte Versorgung zu achten. Zu ihr gehört neben der Behandlung der PBC auch das Management von Symptomen, Komplikationen und Langzeitfolgen, darunter Pruritus und Fatigue, eine abnehmende Knochendichte, Aszites und Varizenblutungen (3).

* Pressegespräch des Unternehmens Intercept anlässlich der 73. Jahrestagung der DGVS „PBC HEUTE: Optimal versorgen – Progression verhindern“, 14.09.2018, München.

Quelle: Intercept

Literatur:

(1) Nevens F et al. N Engl J Med 2016;375:631-643.
(2) Trauner M et al. Poster 216, präsentiert am 53. EASL-Kongress, 2018; Paris.
(3) EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatology 2017;67:145-172.
(4) Strassburg CP et al. S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen. Z Gastroenterol 2017;55:1135-1226.
(5) Lammers WJ et al. Gastroenterology 2014;147:1338-1349.
(6) Trivedi PJ et al. Gut 2016;65(2):321-329.
(7) Guthoff-Hagen S. PBC 2015 - Epidemiologische Auswertungen; 2016.


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