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01. Oktober 2018
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Unklares Fieber und Autoinflammation

Fieber bezeichnet üblicherweise einen Anstieg der Körpertemperatur auf 38,5°C und darüber. Die Ursachen können endogen (Heraufsetzen der Körpertemperatur bei Entzündung, Dehydratation, Stoffwechselentgleisung, Temperaturstau bei Muskelarbeit) oder exogen (Insolation, zu hohe Umgebungstemperatur) sein. Bei einigen Kindern können bereits Temperaturen zwischen 38,0 und 38,5°C auf eine Erkrankung hinweisen. Idealerweise wird die Körpertemperatur rektal oder zumindest im Gehörgang bestimmt. Tageszeitliche Schwankungen müssen berücksichtigt werden: Morgens ist die Temperatur meist 0,5°C niedriger als abends. Bei einer Körpertemperatur von mehr als 41°C sprechen wir von Hyperthermie. Die Temperaturaufzeichnung im Tagesverlauf (Fieberkurve) kann, insbesondere bei der Abklärung von Fieber unklarer Ursache, wegweisend sein.
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Unklares Fieber

Fieber unklarer Genese (fever of unknown origin = FUO) wurde 1991 durch Durack und Street neu definiert. Dabei muss: (i) der Patient mindestens drei Wochen krank sein, (ii) die Körpertemperatur in dieser Zeit mehrfach 38,3°C übersteigen und (iii) während eines dreitägigen stationären Krankenhausaufenthaltes oder dreier ambulanter Besuche keine ausreichende Diagnose zu finden sein (1).

FUO wird in vier Klassen eingeteilt:
(i) klassisches FUO (Unterkategorien: Infektionen, Krebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Manipulationen (vorgetäuschtes Fieber, Medikamentenfieber), sowie ungeklärte Ursachen)
(ii) nosokomiales FUO
(iii) FUO bei Neutropenie und Immunsuppression
(iv) FUO bei HIV-Patienten.

FUO ist eine Ausschlussdiagnose, denn Studien zeigen, dass bei intensivierter Diagnostik ca. 50% der Fälle letztlich an einer Infektion leiden. Autoimmune, autoinflammatorische und maligne Erkrankungen sind ebenfalls häufig. Weniger als 15% der Fälle mit FUO bleiben nach eingehender Diagnostik unklar (2,3). Die Ursachen für anhaltendes bzw. rekurrierendes Fieber sind vielfältig (Tab. 1).
 
Tab. 1: Ursachen für Fieber unklarer Genese im Kindesalter (mod. nach 4,5)
Infektiöse Ursachen Nichtinfektiöse Ursachen
Bakteriell Hämato-onkologisch
Abszess Leukämie
Bartonellose Lymphom
Borreliose Langerhanszell Histiozytose
Brucellose Neuroblastom
Endokarditis Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Leptospirose Sichelzellanämie
Kingella kingae Tumorfieber
Mastoiditis  
Mycoplasmeninfektion  
Osteomyelitis  
Pyelonephritis  
Rattenbissfieber  
Salmonellose  
Sinusitis  
Tuberkulose  
Asypische Mykobakterien  
Tularämie  
Viral Autoimmunität
Cytomegalie Virus Antiphospholipid Antikörpersyndrom (APS)
Epstein-Barr Virus Morbus Behcet
Humanes Immundefizienz Virus Chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED)
Parvo B19 Virus Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)
  Hashimoto Thyreoiditis
  Juvenile Dermatomyositis (jDM)
  Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)
  Juveniles Sjögren Syndrom (jSS)
  Kawasaki Syndrom
  Polyarteriitis nodosa (PAN)
  Rheumatisches Fieber
  Sarkoidose
  Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Fungal Autoinflammation (inkl. periodische Fieber)
Blastomycose Periodisches Fieber, aphtöse stomatitis, pharyngitis, cervicale adenitis (PFAPA)
Histoplasmose Pyogene Arthritis, Pyoderma gangränosum, Akne (PAPA)
Cryptosporidien Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
  Tumornekrosefaktor Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
  Cryopurin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS)
  Systemische Juvenile idiopathische Arthritis (SJIA)
  Hyper-IgD Syndrom (HIDS)
  Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
  Andere: Defizienz des IL-1 Rezeptors (DIRA), Majeed Syndrom, Blau Syndrom, Interferonopathien...
Andere Andere
Leishmaniose Anhydrotische ektodermale Dysplasie
Lymphogranuloma venerum Diabetes insipidus
Malaria Drug fever
Psittacose Familiäre Dysautonomie
Q-Fieber Hyperthyreose
Toxoplasmose Münchhausen-Syndrome-by-proxy
Toxocara (Larva migrans) Serumkrankheit
Pneumocystis carinii Sweet Syndrom
Besiedeltes Fremdmaterial (Katheter, Shunt etc.)  

Die resultierende Diagnostik und der damit verbundene Aufwand können erheblich und für den Patienten belastend sein. Einige Differentialdiagnosen sind sehr selten und erfordern daher seitens der betreuenden Ärzte spezielle Erfahrung und Kennnisse. Wie rasch und in welchem Umfang die Diagnostik erfolgen muss, ob eine stationäre Abklärung sinnvoll ist und ob ggf. eine Therapie „ex juvantibus“ eingeleitet werden sollte richtet sich vor allem nach dem Zustand des Patienten, der leicht beeinträchtigt bis lebensbedroht sein kann (6).

Wichtig sind
  1. eine nochmalige, intensivierte Anamnese (Tab. 2), ggf. mit Überprüfung vorangegangener Befunde und einer Befragung des erweiterten Umfeldes,
  2. genaue Aufzeichnungen des Fieberverlaufes,
  3. wiederholte körperliche Untersuchungen (ggf. mehrmals am Tag) während Fieber und in Fieberpausen,
  4. ggf. eine repetitive Basisdiagnostik (z.B. Blutbild, Senkung, Urin-Status, Blutkultur…).
 
Tab. 2: Basisinstrumentarium zur Abklärung FUO (mod. nach (6)); Legende: Cryopurin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS), Familiäres Mittelmeerfieber (FMF), Tumornekrosefaktor Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS), Hyper-IgD Syndrom (HIDS), Periodisches Fieber, aphtöse stomatitis, pharyngitis, cervicale adenitis (PFAPA), Pyogene Arthritis, Pyoderma gangränosum, Akne (PAPA), Systemische Juvenile idiopathische Arthritis (SJIA), Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
Anamnese Vorerkrankungen und Operationen

Fieberverlauf, Fieberkalender

Gewichtsverlust, Stuhlauffälligkeiten, Nachtschweiß

Haarausfall, trockene Augen, Schluckbeschwerden

Hautsymptome

Anzahl, Schwere und Art von Infektionen

Familienanamnese, Ethnizität

Entwicklung, Verhaltensauffälligkeiten

Tierkontakte, Insektenbisse (-stiche)

Medikamente, Drogenkonsum

Ernährungsgewohnheiten, Genuss von roher Milch bzw. rohem Fleisch

Umgebungserkrankungen (z.B. Keimausscheider)

Reisen, bzw. Wohnaufenthalte in Endemiegebieten
 
Begleitsymptome Gedeihstörungen: Körperlänge, Gewicht, Proportionen

Exanthem, Erythema nodosum, Urtikaria

Aphthen, orale Ulzerationen, Pharyngitis

Lymphknotenschwellungen, Hepatosplenomegalie

Konjunktivitis, Uveitis

Arthritis, Knochenschmerzen, Muskelschmerz

Neu aufgetretenes Herzgeräusch

Fehlendes oder vermehrtes Schwitzen

Kapillarbett-/Nagelbettveränderungen

Serositis

Neurologische Auffälligkeiten (z.B. Kopfschmerz), Fatigue

Pulmonale Beschwerden

Bauchschmerz, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe (v.a. nachts), gastrointestinaler Blutverlust, perianale Inspektion, rektale Untersuchung
 



Invasive (z.B. Endoskopie, Biopsien), strahlenintensive (z.B. Dünnschicht-CT) und besonders aufwändige diagnostische Verfahren (z.B. PET) sollten entweder mit präziser Indikation, oder bei Patienten mit bedrohlichem Verlauf erfolgen.

Die Abklärung eines FUO ist zumeist eine interdisziplinäre Aufgabe die Infektologen, Hämato-Onkologen, Immunologen und Rheumatologen mit einbeziehen sollte. Erforderlichenfalls müssen weitere pädiatrische Spezialgebiete (z.B. Nephrologie, Gastroenterologie, Endokrinologie…) hinzugezogen werden.
 
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