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05. Dezember 2018 Transthyretin-assoziierte Amyloidose mit Kardiomyopathie: Breites Symptomspektrum erschwert frühe Diagnose

Amyloidosen bezeichnen eine Gruppe seltener Erkrankungen, die durch die Ablagerung von Amyloidfibrillen an unterschiedlichen Kompartimenten wie Nerven, Herz, Gastrointestinaltrakt, Nieren und Gehirn charakterisiert ist. Bei einer Transthyretin-assoziierten Amyloidose kommt es zu einer Destabilisierung des Transthyretin (TTR)-Proteins und zur Bildung von fehlgefalteten TTR-Proteinen, die zur Entstehung von Amyloidfibrillen führen. Am Herzen führen die Amyloid-Ablagerungen zu einer restriktiven Kardiomyopathie, die eine der führenden Todesursachen bei dieser Erkrankung darstellt (1).
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Aufgrund der heterogenen klinischen Symptomatik stellt die Diagnose einer Transthyretin-assoziierten Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) eine Herausforderung dar. Zunehmend mehren sich die Hinweise, dass die seltene Erkrankung unterdiagnostiziert ist (1). Eine geschärfte klinische Aufmerksamkeit ist notwendig, um die progrediente Erkrankung, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht, frühzeitig zu detektieren. Voraussetzung dafür ist die genaue Kenntnis der kardialen und extrakardialen Symptomatik bei ATTR-CM, wie Professor Dr. med. Fabian Knebel, Berlin, in einem Pressegespräch deutlich machte.

Hausärzte und Kardiologen in einer Schlüsselposition

Eine zugelassene Therapie für die ATTR-CM existiert derzeit nicht. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert, um die Kardiomyopathie und die daraus resultierenden Folgen wie Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen zu kontrollieren. Verschiedene Therapieansätze bei ATTR-CM, beispielsweise ein Transthyretin-Stabilisator, sind in der Entwicklung. Knebel ist es daher ein Anliegen, das Bewusstsein der Ärzte für diese Erkrankung zu schärfen, denn eine ATTR-CM wird häufig übersehen oder falsch diagnostiziert – mit negativen Folgen für die Patienten. Die Progression der Erkrankung ist für die Betroffenen mit einer hohen Krankheitslast verbunden, die sich auf viele Bereiche des Lebens wie mentales Wohlbefinden, physische Gesundheit und Lebensqualität auswirkt (2). Bei der frühen Diagnose sieht Knebel Hausärzte und Kardiologen in einer Schlüsselposition, denn beide Arztgruppen sehen zahlreiche Patienten mit vielfältiger kardialer Symptomatik. „Allein daran zu denken, dass man es bei einem Patienten mit entsprechenden Symptomen mit einer ATTR-CM zu tun haben könnte, ist schon ein wichtiger Schritt in die richtige Richtung“, so Knebel. Ferner ist zu berücksichtigen, dass es zwei Formen der ATTR-CM gibt, die sich bei ähnlicher kardialer Symptomatik hinsichtlich Erkrankungsalter, Verlauf und Prognose unterscheiden: Die altersbedingte ATTR-CM vom Wildtyp (wtATTR-CM) und die hereditäre ATTR-CM (hATTR-CM) mit autosomal-dominantem Erbgang.

ATTR-CM: erworben oder vererbt?

Von einer ATTR-CM vom Wildtyp sind vorwiegend ältere Männer ab einem Lebensalter von 70 Jahren betroffen. Daher wurde sie früher als senile kardiale Amyloidose bezeichnet (1,3). Das weibliche Geschlecht dürfe jedoch keinesfalls ein Ausschlusskriterium bilden, da die wtATTR-CM zunehmend auch bei Frauen nachgewiesen worden sei, so Knebel. Die Prävalenz der wtATTR-CM ist nicht bekannt. Es gibt jedoch Hinweise, dass sie unterdiagnostiziert ist, weil sie oft erst post mortem festgestellt wird. Autopsiedaten haben gezeigt, dass 32% der über 75-jährigen Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) Amyloid Ablagerungen aufweisen (1). Die frühe Diagnose der Erkrankung ist sehr wichtig, denn eine wtATTR-CM schreitet rasch voran, und das mediane Gesamtüberleben ab Diagnose liegt bei 3,6 Jahren (4). Weitaus seltener und in einem jüngeren Lebensalter tritt die hATTR-CM auf, die auf eine Punktmutation im Transthyretin (TTR)-Gen zurückzuführen ist. Weltweit sind mehr als 120 Mutationen bekannt, von denen einige endemisch in bestimmten geographischen Regionen auftreten. Erkrankungsalter und Verlauf hängen zum großen Teil von der zugrundeliegenden Mutation ab. In der Regel sind die betroffenen Patienten zwischen 55 und 65 Jahre alt. Die Prävalenz wird auf 1:100.000 geschätzt (3). In Deutschland weisen bis zu ca. 80% der Patienten klinische Anzeichen einer neurologischen und kardialen Beteiligung auf (Mischtyp), was die Diagnose zusätzlich erschwert (5).

Kardiale und extrakardiale Symptomatik

Kardiale Symptome, die auf eine Transthyretin-assoziierte Amyloidose mit Kardiomyopathie – sowohl wtATTR-CM als auch hATTR-CM – verweisen, sind neben der HFpEF eine biventrikuläre Hypertrophie mit diastolischer Dysfunktion, eine linksventrikuläre Hypertrophie ohne bekannte vorausgegangene schwere oder nicht kontrollierte Hypertonie, Pseudo-Infarkt-Muster mit Veränderungen von Q- oder T-Zacke, mangelnde Wirksamkeit einer
Therapie mit ACE-Hemmern oder Betablockern, atriale Arrhythmien und eine Dysfunktion des AV Knotens, die den Einsatz eines Herzschrittmachers erforderlich macht (3,6). Eine frühe extrakardiale Manifestation ist oftmals das bilaterale Karpaltunnelsyndrom, das bereits einige Jahre vor Beginn der eigentlichen kardialen Erkrankung auftreten kann (7).

Noch komplexer gestaltet sich das klinische Bild bei einer hereditären ATTR-CM, wie Knebel erläuterte, weil hier zusätzlich zur kardialen Beteiligung neurologische und autonome Symptome auftreten können. Hierbei kann es sich um periphere Nervenschädigungen im Sinne einer Polyneuropathie und um gastrointestinale Symptome mit Obstipation und Durchfall im Wechsel und ungewolltem Gewichtsverlust handeln. Weitere autonome
Symptome zeigen sich als Erektionsstörungen und urogenitale Dysfunktionen. Besondere Aufmerksamkeit sollte jüngeren Patienten mit entsprechenden Symptomen gelten, bei denen es zu familiären Häufungen des frühen akuten Herztodes gekommen ist (3,7).

Fazit für die Praxis

„Eine kardiale Transthyretin-Amyloidose macht es uns nicht leicht, sie zu entdecken. Wichtig ist, dass Ärzte die Symptomatik kennen und ein gewisses klinisches Misstrauen an den Tag legen. Da die Erkrankung sehr vielschichtig ist und in vielen Fällen ein interdisziplinärer, gesamtinternistischer Ansatz angezeigt ist, sind Patienten in einem auf seltene Erkrankungen spezialisierten Zentrum gut aufgehoben“, erklärte Knebel abschließend.
 

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Maurer MS et al. Circulation. 2017;135:1357-1377.
(2) Stewart M et al. Neurol Ther 2018 Aug 2 (Epub ahead of print).
(3) Kristen AV, Internist (Berl). 2018 Nov;59(11):1208-1213.
(4) Grogan M et al., J Am Coll Cardiol 2016, 86(10):1014-1020.
(5) Brauer A et al. Clin Res Cardiol 2013, 102, Suppl 1:V855.
(6) Halatchev IG et al. J Thorac Dis 2018;10(3):2034-2045.
(7) Hund E et al. Akt Neurol 2018; 45(08): 605-616.

 


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