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Medizin

14. Juli 2017 Wie schädliche Eiweiß-Ablagerungen bei Amyloidose entstehen

Bei Amyloidosen lagern sich Proteine in den Zellzwischenräumen ab und schädigen damit lebenswichtige Organe wie Leber, Niere und Milz. Die abgelagerten Proteine nehmen dabei eine abnormale faserartige Struktur an und bilden sogenannte Amyloid-Fibrillen. Wissenschaftler der Universität Ulm konnten nun auf zellulärer Ebene zeigen, wie sich diese schädlichen Eiweißfasern aus bestimmten Vorläuferproteinen bilden.
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„Die Systemische Amyloidose (Typ AA) war bis vor 50 Jahren die mutmaßlich häufigste Proteinfaltungskrankheit weltweit“, erklärt Prof. Marcus Fändrich, Ulm. Sie wird durch chronische Entzündungen hervorgerufen und ist hierzulande meist assoziiert mit entzündlichen Vorerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, global betrachtet jedoch eher mit Infektionserkrankungen wie Lepra oder Tuberkulose. Ursächlich für die Bildung krankhafter Amyloid-Ablagerung sind Fehler bei der Proteinfaltung. Das heißt: An sich löslichen Proteine verklumpen zu unlöslichen Eiweißfasern und lagern sich zwischen den Zellen ab. Dieser Prozess schreitet schließlich soweit fort, bis die Amyloid-Ablagerungen die Architektur der Gewebe auflösen und die Funktion der befallenen Organe zerstören.

Die Ulmer Wissenschaftler haben herausgefunden, wie sich aus einem Fibrillen-Vorläufer-Protein krankmachende Eiweißfasern entwickeln. Genauer gesagt, ging es dabei um das Serum-Amyloid-A (SAA) Protein, das im Körper beispielsweise bei unspezifischen Immunreaktionen gebildet wird. „Sowohl die Fibrillen-Vorläufer-Proteine als auch die faserartigen Ablagerungen selbst finden sich außerhalb der Zellen, also im Zellzwischenraum. Und doch sind es die Vorgänge, die in der Zelle ablaufen, die für die Fibrillenbildung letztendlich entscheidend sind“, fasst der Biochemiker die Ergebnisse zusammen. Daher lässt sich dieser Prozess auch nicht so ohne weiteres im Reagenzglas (in vitro) nachbilden. Eine wichtige Rolle spielen dabei die Makrophagen. Sie geben bei Aktivierung kontinuierlich Gefahrensignale ab und sind an vielen chronischen Entzündungsprozessen beteiligt.

Für ihre Studie haben die Ulmer Forscher Makrophagen-ähnliche Zellen kultiviert und mit deren Hilfe untersucht, über welche zellulären Mechanismen die Bildung und Ablagerung von Amyloid-Fibrillen von statten geht. Diese Zelllinien wurde dann natürlichen Konzentrationen von Protein Serum-Amyloid-A 1 (SAA1) ausgesetzt. Zellbiologische und biophysikalische Verfahren wie die Fluoreszenzmikroskopie brachten dabei einen mehrstufigen Prozess ans Licht. Durch Endozytose wird das Protein in die Zelle eingeschleust, wo es in membranumschlossenen Bläschen nachgewiesen werden kann. Gelangt dabei mehr SAA-Protein in die Zelle, als diese mit Hilfe spezieller Organellen verdauen kann, beginnt das SAA-Protein zu aggregieren und bildet Amyloid-Fibrillen. Die Verdauungsorganellen reißen auf und die ganze Zelle stirbt. Die Reste der toten Makrophagen formieren sich darauf hin zu Zellklumpen. Dort wo die Amyloid-Fibrillen aus den zerstörten Zellen austreten, lagern sich dann immer mehr von diesen schädlichen Proteinfasern als Plaques ab.

„Das Amyloid aus den Zellen wird damit zum Keim für die fortschreitende Bildung und Ablagerung von Fibrillen außerhalb der Zellen“, sagt Stephanie Claus, Ulm. Die Resultate sind nicht nur für Amyloidose-Forschung relevant, sondern haben darüber hinaus weitere medizinische Relevanz. „Schließlich spielen Amyloid-Bildungsprozesse auch bei Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und der Creutzfeld-Jakob-Krankheit eine Schlüsselrolle“, resümiert Institutsleiter Prof. Marcus Fändrich, der seit Jahren selbst zur Biochemie und Proteinfaltung des Alzheimer-Auslösers Amyloid β forscht.

Quelle: Universität Ulm

Literatur:

Claus S, Meinhardt K, Aumüller T et al.
Cellular mechanism of fibril formation from serum amyloid A1 protein; in: EMBO Reports 2017 Jun 21 doi: 10.15252/embr.201643411.
http://embor.embopress.org/content/early/2017/06/21/embr.201643411


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