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Medizin

20. November 2014 AIDS in West-Zentralafrika - Ausbreitungsstrategie einer epidemischen HIV-Variante aufgeklärt

Weltweit leben mehr als 35 Millionen Menschen mit HIV/AIDS. Die meisten Betroffenen sind mit der HIV-1 Variante M infiziert, die nach der Übertragung vom Affen auf den Menschen besonders erfolgreich war. Dennoch konnte eine andere Variante, die HIV-1 Gruppe O, eine Epidemie in Zentral-Westafrika verursachen. Welchen Trick sich diese Gruppe zunutze macht, beschreiben AIDS-Forscher um Prof. Frank Kirchhoff (Ulm) in der jüngsten Ausgabe der Zeitschrift Cell Host & Microbe.

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Generell gilt: Die Ausschaltung des antiviralen Faktors Tetherin spielt bei der effektiven Übertragung von Immunschwäche-Viren über Artengrenzen hinweg eine Schlüsselrolle. Während Affenviren hierfür sogenannte Nef-Proteine einsetzen, galt das Tetherin des Menschen bisher gegenüber Nef-Proteinen als resistent. Doch jetzt konnten die Wissenschaftler um Kirchhoff zeigen, dass die Nef-Proteine der HIV-1 Gruppe O als Gegenspieler des menschlichen Tetherins wirksam werden, indem sie diesen antiviralen Faktor beim Menschen an einem anderen Molekülabschnitt angreifen, als es Nef-Proteine der Affenviren bei Affen tun. So lässt sich die Epidemie in West-Zentralafrika, verursacht durch HIV-1 Gruppe O, mit circa 100 000 Infizierten erklären.

Der Haupterreger der AIDS-Krankheit, HIV-1, hat sich aus Immunschwäche-Viren von Affen (SIV) entwickelt, die mehrfach die Artenbarriere überwunden haben. Nach heutiger Erkenntnis breitete sich das SI-Virus zunächst von kleinen Affenarten auf Schimpansen und Gorillas und später von diesen auf den Menschen aus. Voraussetzung für eine erfolgreiche Ausbreitung ist jedoch, dass die Viren die Abwehrmechanismen des Wirtsorganismus ausschalten können. Hier spielen antivirale Faktoren der Wirtszelle eine entscheidende Rolle. Einer davon ist das Protein Tetherin, das in der Zellmembran der Wirtszelle verankert ist. Es verhindert, dass sich reife Viruspartikel von der Zelloberfläche loslösen und im Organismus verbreiten. Letztendlich werden diese von der infizierten Zelle wieder aufgenommen und zerstört. Im Laufe ihrer Evolution haben Immunschwäche-Viren verschiedene Strategien entwickelt, um Tetherin auszuschalten: Das gelingt zum Einen entweder über sogenannte Nef-Proteine, die alle Immunschwäche-Viren produzieren, oder über Vpu-Proteine, wie im Falle der M-Gruppe von HIV-1 beim Menschen.
 

Abb.: Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme: Zu sehen ist eine HI-Virus produzierende Zelle. Die vesikulären, im Durchmesser 100 nm großen Strukturen sind neu gebildet


Wie von Forschern um Kirchhoff 2009 erstmals beschrieben, ist dieser Sonderweg offensichtlich notwendig geworden, weil der menschlichen Form des Tetherins an der üblichen Angriffsstelle für die Nef-Proteine fünf Aminosäuren fehlen. Von den vier HIV-1 Gruppen (M, N, O und P) setzt allein die M-Gruppe das Vpu-Protein besonders effektiv gegen menschliches Tetherin ein. Fast 99 % aller AIDS-Erkrankungen werden durch M hervorgerufen. Das Vpu-Protein der sehr seltenen Gruppe N hat dagegen nur geringe Aktivität gegen menschliches Tetherin entwickelt. Die Gruppen O und P ihrerseits haben den Wechsel von der Nef- zur Vpu-Strategie nicht vollzogen. Dennoch ist es in West-Zentral-Afrika zu einer Epidemie durch die Gruppe O gekommen. Welchen Trick diese HIV-Variante anwendet, hat nun eine internationale Forschergruppe unter der Leitung des Ulmer AIDS-Forschers und Leibniz-Preisträgers Professor Frank Kirchhoff aufgedeckt.

Die Wissenschaftler haben sowohl die Nef-Proteine von Viren der Gruppe O und deren Vorläufer-Viren aus Gorillas verschiedenen Funktionsanalysen in infizierten Zellen unterworfen. Der gemeinsame Vorläufer einer Virusgruppe lässt sich mit Hilfe genetischer und bioinformatischer Verfahren aus den heutigen Viren herleiten und wurde ebenfalls in die Analysen mit einbezogen. "Unsere Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die O-Nef-Proteine als Gegenspieler zum menschlichen Tetherin agieren und dabei wirksamer sind als gegenüber der Tetherinform des Gorillas. Folglich handelt es sich hierbei um eine spezifische Anpassung an den neuen Wirt Mensch", so Dr. Silvia Kluge und Katharina Mack, die Erstautorinnen der Publikation. O-Nef-Proteine greifen dabei an einem Molekülabschnitt des Tetherins an, welcher der im menschlichen Tetherin fehlenden Region benachbart ist. Sie verhindern so den Transport von Tetherin zur Zelloberfläche. Als Folge davon werden vermehrt Viren aus infizierten T-Helfer-Zellen freigesetzt.

Interessanterweise haben sich auch die Nef-Proteine des gemeinsamen Vorläufers der Gruppe O als aktiv gegenüber menschlichem Tetherin erwiesen. Die Wissenschaftler schließen daraus, dass dieser spezifische Antagonismus vor der Ausbreitung der O-Variante entstanden ist und damit die Ausbreitung im Menschen, wie in West-Zentralafrika geschehen, erleichtert. "Mit unserer Studie haben wir erstmals gezeigt, dass der Verlust der fünf Aminosäuren im zytoplasmatischen Abschnitt des Tetherin-Moleküls keine absolute Resistenz gegenüber dem Nef-Protein bedeutet", so die Quintessenz von Frank Kirchhoff, Leiter des Instituts für Molekulare Virologie der Ulmer Universitätsklinik. Die Tatsache, dass Immunschwäche-Viren nicht zwangsläufig von der Nef-Strategie zur Vpu-Strategie übergehen müssen, um im menschlichen Organismus Anti-Tetherin-Aktivität zu entfalten, wertet er als ein weiteres Indiz für das hohe Anpassungspotential dieser Viren an ein neues Wirtsmilieu. "Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass sich auch die bislang sehr seltenen unauffälligen HIV-1 Gruppen N und P zurzeit weiter an den Menschen anpassen", so Kirchhoff.

An der Studie waren außer der Ulmer Arbeitsgruppe Wissenschaftler aus Heidelberg, Bonn, Edinburgh, Montpellier und Philadelphia beteiligt. Sie wurde von folgenden Drittmittelgebern finanziell unterstützt: National Institute of Health, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Europäisches Forschungsprogramm 7 „Hit Hidden HIV“ sowie durch den Europäischen Forschungsrat.

Literaturhinweis:
Kluge et al.:
Nef Proteins of Epidemic HIV-1 Group O Strains Antagonize Human Tetherin, Cell Host & Microbe (2014),
http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2014.10.002
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312814003801

Quelle: Universität Ulm


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