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Medizin

28. November 2014 Initiale HIV-Therapie: 48-Wochen Ergebnisse einer Phase 2b Studie mit dem neuen NNRTI Doravirin präsentiert

In der noch laufenden, zweiteiligen Phase-IIb-Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit des sich in Entwicklung befindenden nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NNRTI) der 2. Generation, Doravirin, im Vergleich zu Efavirenz, jeweils in Kombination mit den beiden nukleos(t)idalen RTIs (NRTI) Tenofovir/Emtricitabin, bei therapienaiven HIV-1 infizierten Patienten untersucht. Die Ergebnisse des primären Sicherheitsendpunkts zu Woche 8 der Erweiterungsphase, die kürzlich auf dem internationalen Kongress HIV Drug Therapy in Glasgow, vorgestellt wurden, zeigten einen signifikant geringeren Anteil von Patienten mit mindestens einem ZNS-assozierten unerwünschten Ereignis im 100 mg Doravirin-Arm (n=108) im Vergleich zum Efavirenz-Arm (n=108) (22,2% vs. 43,5%; p< 0,001) (1).

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Die vorgestellten Daten basieren auf einer randomisierten doppelblinden Phase-IIb-Studie, die aus zwei Teilen besteht. Im ersten Teil, der Dosisfindungsphase, wurden einmal täglich 25, 50, 100 oder 200 mg Doravirin (n=166) mit einmal täglich 600 mg Efavirenz (n=42) verglichen, jeweils in Kombination mit Tenofovir/Emtricitabin. Beim primären Endpunkt - prozentualer Anteil der Patienten mit einer Viruslast von < 40 Kopien/ml zu Woche 24 - waren alle Doravirin-Dosierungen mindestens so wirksam wie Efavirenz (71,4-80,0% vs. 64,3%) (2). Für das weitere Entwicklungsprogramm wurde die Dosis von 100 mg Doravirin ausgewählt und alle Doravirin-Patienten auf die 100 mg-Dosis umgestellt. Zusätzlich wurde die Studie erweitert und im zweiten Teil 132 therapienaive Patienten neu rekrutiert, um die ZNS-Verträglichkeit der beiden NNRTIs vergleichen zu können. Diese Patienten erhielten randomisiert  entweder 100 mg Doravirin oder 600 mg Efavirenz (je n=66). Die Studiendauer ist angelegt auf  96 Wochen.        

In der kombinierten Auswertung (Teil 1 und Teil 2) der ZNS-assoziierten unerwünschten Ereignisse zu Woche 8 zeigte sich für Doravirin (n=108) eine signifikant bessere ZNS-Verträglichkeit im Vergleich zu Efavirenz (n=108) (22,2% bzw. 43,5%; p< 0,0001). Die bis Woche 8 am häufigsten berichteten (> 5%) ZNS-unerwünschten Ereignisse waren Schwindel (Doravirin vs. Efavirenz 9,3% vs. 27,8%), Schlaflosigkeit (6,5% vs. 2,8%), veränderte Träume (5,6% vs. 16,7%) und Albträume (5,6% vs. 8,3%).  

Zusätzlich wurden die 48-Wochen-Daten des ersten Teils der Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit präsentiert. Insgesamt 76% (n=126/166) der Patienten unter Doravirin (25, 50, 100 und 250 mg) hatten zu diesem Zeitpunkt eine nicht nachweisbare Viruslast von < 40 HIV-RNA-Kopien/ml im Vergleich zu 71% (n=30/42) unter Efavirenz (600 mg). Die Auswertung der Verträglichkeit ergab nach 48 Wochen eine geringere Inzidenz an Nebenwirkungen für Doravirin im Vergleich zu Efavirenz (36,7% vs. 57,1%). Die häufigsten Nebenwirkungen waren veränderte Träume (10,2% vs. 9,5%), Übelkeit (7,8% vs. 2,4%), Müdigkeit (7,2% vs. 4,8%), Diarrhoe (4,8% vs. 9,5%) und Schwindel (3,0% vs. 23,8%). Patienten, die Doravirin erhielten, hatten auch weniger häufig anormale Laborwerte, wie beispielsweise erhöhte Werte für Gesamtcholesterin (6,8% vs. 31,6%) und LDL-Cholesterin (6,3% vs. 18,4%).  

Für Ende 2014 ist der Start der ersten Phase-III-Studie mit Doravirin geplant, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit des NNRTI im Vergleich zu dem geboosterten Proteaseinhibitor Darunavir/r, jeweils kombiniert mit zwei NRTIs, bei therapienaiven HIV-infizierten Patienten verglichen werden soll.

Literaturhinweise:
(1) Gatell JM et AL. Forty-eight-week efficacy and safety and early CNS tolerability of doravirine   (MK-1439), a novel NNRTI, with TDF/FTC in ART-naïve HIV-positive patients. HIV Drug   Therapy 2014. Abstract 0434.
(2) Morales-Ramirez JO et al. Safety and Antiviral Effect of MK-1439, A Novel NNRTI  (+FTC/TDF) in ART-Naive HIV-Infected Patients. CROI 2014; Abstract 92LB.

Quelle: MSD


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