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Medizin

24. Oktober 2018 Adalimumab-Biosimilar erweitert ab sofort die Therapieoptionen in Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie

Das Adalimumab-Biosimilar Hyrimoz® ist für alle Indikationen des Referenzpräparates* zugelassen, einschließlich der Bereiche Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie (1). Die Phase-III-Studie ADACCESS (2) mit innovativem 4-fach-Crossover-Design belegt, dass der Switch zwischen Original und Biosimilar keinen klinisch relevanten Einfluss hat. Der Hyrimoz® SensoReady® Fertigpen bietet eine einfache und patientenorientierte Handhabung für Unabhängigkeit und Sicherheit für den Patienten.
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Biologika und hierunter insbesondere die TNFα-Blocker spielen in der Behandlung zahlreicher rheumatologischer, dermatologischer und gastroenterologischer Erkrankungen eine große Rolle. Biosimilars – biotechnologisch hergestellte Folgepräparate der Biologika – stellen eine wichtige Möglichkeit für einen wirtschaftlichen Zugang auch zu innovativen Arzneimitteln wie den Biologika dar. Auf einer von Hexal, dem Biosimilar-Pionier in Deutschland, veranstalteten Pressekonferenz stellten Experten den intensiven Entwicklungs- und Zulassungsprozess von Biosimilars vor und präsentierten die wissenschaftlichen Daten zum Adalimumab-Biosimilar Hyrimoz.

„Hexal ist Teil der globalen Novartis- und Sandoz-Gruppe und hat so Zugang zu Forschungs- und Entwicklungsstandorten im gesamten internationalen Kompetenz-Netzwerk. Damit kann Hexal den hohen Ansprüchen bei der Entwicklung und Herstellung komplexer Produkte gerecht werden“, erläuterte Peter Stenico, Head Specialty bei Hexal. „Insbesondere bei den Biosimilars stellen wir diese Kompetenz unter Beweis. Mit dem Launch des Adalimumab-Biosimilars Hyrimoz haben wir nun als einziger Anbieter in Deutschland 6 Biosimilars im Markt, ein siebtes ist zugelassen und für ein weiteres haben wir bereits eine positive CHMP-Opinion erhalten“, führte Stenico aus.

Eine wichtige Therapieoption für zahlreiche rheumatologische, dermatologische und gastroenterologische Indikationen ist die Wirkstoffgruppe der TNFα-Blocker. Bereits seit der Einführung der ersten Biosimilars zu TNFα-Blockern besteht die Möglichkeit, auch TNFα-Blocker kostengünstig zu verordnen und noch mehr Patienten wirtschaftlich damit zu behandeln. „2018 ist jedoch ein Meilenstein im Zeitalter der Biosimilars“, davon ist Stenico überzeugt. „Für Humira®* haben die gesetzlichen deutschen Krankenkassen im vergangenen Jahr knapp eine Milliarde Euro ausgegeben, so viel wie für kein anderes Medikament. Nun können wir mit unserem Adalimumab-Biosimilar Hyrimoz eine weitere wirtschaftliche und sehr wichtige Therapiealternative bieten.“

Biosimilar und Originalbiologikum sind „essentially the same“

„Biosimilars sind biotechnologisch hergestellte Folgepräparate von Biopharmazeutika, die im Wesentlichen den gleichen biologischen Wirkstoff wie das Originalpräparat (Referenzpräparat) enthalten. Ein Biosimilar ist „essentially the same" wie das Referenzpräparat, unterliegt aber als komplexes biologisches Arzneimittel wie auch das Referenzpräparat einer natürlichen, inhärenten Variabilität. Biosimilarität bedeutet, dass das biologische Medikament mit dem Erstanbieter in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar ist. Damit ein Biosimilar zugelassen werden kann, ist ein streng regulierter Nachweis der Äquivalenz des Biosimilars zum Referenzpräparat erforderlich“, erklärte Dr. Fritz Reiter, Schaftenau. Die Vergleichbarkeit muss mittels modernster Analytik (exakte biologische und physikochemische Charakterisierung) sowie präklinischer und klinischer Studien bestätigt werden. Dazu zählen z.B. Pharmakokinetik- und/oder Pharmakodynamik-Studien sowie eine konfirmatorische Phase-III-Studie, in der der klinische Nachweis der Biosimilarität beider Präparate in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität in einer sensitiven Indikation des Referenzpräparates erfolgt. Wenn die Vergleichbarkeit von Biosimilar zu Referenzpräparat in allen analytischen, präklinischen und klinischen Studien gezeigt wurde („totality of evidence“), sei die wissenschaftliche Begründung für die Extrapolation vom Biosimilar zum Referenzpräparat gegeben und das Biosimilar könne in allen Indikationen des Referenzpräparates verwendet werden, so Reiter. „Arzt, Apotheker und Patient können sicher sein, dass ein Biosimilar und sein Referenzarzneimittel ein vergleichbares Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil haben. Das bestätigen zehn Jahre klinische Erfahrung und Markterfahrung mit Biosimilars in der EU (3)“, betonte Reiter abschließend.

Adalimumab-Biosimilar Hyrimoz (GP2017) wurde ausführlich geprüft und zugelassen

Adalimumab ist ein monoklonaler Antikörper, der unter bestimmten Umständen, die der Fachinformation zu entnehmen sind, u.a. zur Behandlung von Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, rheumatoider Arthritis und bestimmten chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt wird. Solche Antikörper haben die Therapie in diesen Indikationsgebieten revolutioniert und vielen Betroffenen ermöglicht, ein weitgehend beschwerdefreies Leben zu führen.

„Auch das Adalimumab-Biosimilar Hyrimoz (GP2017) von Sandoz/Hexal hat ein langes und aufwendiges Entwicklungsprogramm bis zur Zulassung durchlaufen“, berichtete Prof. Dr. Diamant Thaçi, Lübeck. Am Anfang stand die Analytik mit der Charakterisierung des Moleküls GP2017, die die Ununterscheidbarkeit zum Referenzpräparat (Humira) aus der EU und den USA hinsichtlich Strukturen und biologischer Aktivität nachweisen konnte (4). Es folgte eine Phase-I-Studie mit 318 gesunden männlichen, Anti-TNFα-naiven Probanden, die die Bioäquivalenz hinsichtlich Pharmakokinetik und Sicherheit zwischen dem Biosimilar GP2017 und dem EU-Referenzpräparat (EU-refADA, Humira) sowie zwischen dem EU- und dem US-Referenzpräparat (US-refADA) bestätigte (5). Es ergaben sich keine relevanten Unterschiede bezüglich Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität zwischen den 3 Arzneimitteln (5). Zusätzlich habe diese Studie klinische Brückendaten zwischen den beiden Referenzpräparaten aus der EU und den USA geliefert, ergänzte Thaҫi.

ADACCESS – konfirmatorische Phase-III-Studie mit innovativem 4-fach-Crossover-Design

Thaҫi stellte anschließend die für die Zulassung geforderte Phase-III-Studie in einer der sensitiven Indikationen des Referenzpräparates vor: die randomisierte, doppelblinde, vergleichskontrollierte pivotale Phase-III-Studie ADACCESS (2) mit 4-fach-Switch zwischen GP2017 und dem Referenzpräparat (Humira, refADA) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis. ADACCESS sei bereits die dritte von Sandoz durchgeführte vergleichende Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie mit einem Mehrfach-Switch nach PIONEER (Filgrastim) mit einem 5-fachen und EGALITY (Etanercept) mit einem 3-fachen Switch, bei denen die Sicherheit eines multiplen Switches zwischen Biosimilar und Originalpräparat gezeigt wurde. Beim Wechsel vom Originalpräparat zum Biosimilar unterscheide man zwischen dem individuellen Wechsel („interchangeability“), der in individueller Absprache und Vereinbarung zwischen Arzt und Patient getroffen wird, und dem „nonmedical switching“ (Substitution), dem automatischen Austausch eines Arzneimittels gegen ein anderes durch den Apotheker (6,7). „Switch“ bezeichne dabei den individuellen Wechsel.

Thaҫi erläuterte das 4-fach-Crossover-Studiendesign von ADACCESS: Die Patienten erhielten in der Behandlungsphase 1 (BP 1) an Tag 1 subkutan eine Erstdosis GP2017 oder refADA (80 mg), die entweder aus der EU oder den USA stammten. Anschließend folgte alle 2 Wochen (mit Beginn eine Woche nach der Initialdosis) eine Dosis von 40 mg bis zu Woche 15. Patienten mit einer Verbesserung im PASI-Score von ≥ 50% (PASI-50) in Woche 16 wurden in Woche 17 vor Gabe der nächsten Dosis für die zweite Phase (BP 2) erneut im Verhältnis 2:1 randomisiert. In dieser Phase (BP 2) (Woche 17-35) behielten die re-randomisierten Patienten entweder ihre ursprünglich zugewiesene Behandlung mit GP2017 (n=126) bzw. refADA (n=127) bei oder wechselten 3-mal für jeweils 6 Wochen zwischen GP2017 oder refADA (n=63 in jeder Gruppe) bis Woche 35. Während der anschließenden Verlängerungsphase (bis Woche 51) erhielten alle Patienten wieder ihre ursprünglich in BP 1 zugeteilte Behandlung – was insgesamt einem 4-fach-Wechsel ab Woche 17 entspricht (2).

Laut Thaҫi unterschied sich der primäre Endpunkt im Per-Protocol-Set nicht in den beiden Studienarmen: Die adjustierte PASI-75-Ansprechrate in Woche 16 betrug in der GP2017-Gruppe 66,8% im Vergleich zu 65,0% in der refADA-Gruppe. Auch in allen sekundären Endpunkten, wie der prozentualen Veränderung im PASI-Score ab Baseline sowie der PASI-50, -90- und -100-Ansprechraten im Verlauf der Zeit, waren die beiden Präparate vergleichbar (2). Zudem führte auch ein mehrfacher Switch zwischen GP2017 und dem Referenzpräparat zu keiner Steigerung der Immunogenität gegenüber dem jeweiligen Adalimumab-Präparat (2).

Auf Basis der validen Äquivalenzdaten, der „totality of evidence“ und fundierter wissenschaftlicher Begründung erfolgte die Extrapolation vom Referenzpräparat zum Biosimilar. Hyrimoz erhielt daher die Zulassung u.a. für dermatologische (z.B. Psoriasis), rheumatologische (z.B. rheumatoide Arthritis und Psoriasis-Arthritis) sowie gastroenterologische (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) Erkrankungen (1).

Switch zwischen Original und Biosimilar hat keinen klinisch relevanten Einfluss

„ADACCESS hat gezeigt, dass Hyrimoz und sein Referenzpräparat hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität äquivalent sind – und zwar bei Patienten mit kontinuierlicher Therapie mit einem der beiden Präparate sowie bei Patienten, die mehrmals zwischen beiden Arzneimitteln wechselten“, so Thaҫi. „Auf Basis der bisherigen Datenlage können wir Vertrauen selbst in einen mehrfachen Switch haben“, betonte er. In Studien wie der EGALITY-Zulassungsstudie (Etanercept-Biosimilar Erelzi®) und ADACCESS (Hyrimoz), aber auch in Real-World-Studien habe sich der Switch zwischen Original und Biosimilar als sicher erwiesen, erklärte Thaҫi (2,8-11). Zudem belege die Analyse von 90 Switch-Studien, dass der Wechsel vom Referenzpräparat zum Biosimilar keinen Einfluss auf die Immunogenität hat (12).

Applikations-Design vereinfacht Selbstadministration für Patienten

Neben der Wirksamkeit und Sicherheit eines Medikamentes ist – v.a. aus Patientensicht, aber auch aus Arztperspektive – die Applikationsform und das Handling des Präparates ein wichtiges Kriterium für die Therapieentscheidung, berichtete Dr. Nikolaos Andriopoulos, München. Gerade bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen sei oft die Fingerbeweglichkeit eingeschränkt und sie hätten daher große Probleme beispielsweise beim Öffnen der Packung oder beim Umgang mit einer Spritze oder einem Pen. „Je einfacher eine Fertigspritze oder ein Pen zu handhaben ist, desto mehr Unabhängigkeit und höhere Sicherheit bedeutet dies für Patienten mit rheumatischen oder anderen chronischen Erkrankungen“, konstatierte Andriopoulos. Auch die Compliance könne dadurch sehr positiv beeinflusst werden, ergänzte er.

Ein gutes Beispiel sei der von Novartis in Zusammenarbeit mit Patienten entwickelte SensoReady® Fertigpen, der konzernweit bei verschiedenen Präparaten von Novartis, Sandoz und Hexal (z.B. Cosentyx®, Erelzi) und jetzt auch bei Hyrimoz zum Einsatz komme. Das auf die Patienten zugeschnittene ergonomische Design mit triangulärem Querschnitt ermögliche dem Patienten bei der Selbstadministration eine einfache Handhabung und Griffigkeit selbst bei eingeschränkter Fingerfertigkeit (13). Laut einer internationalen Marktforschungsstudie zu den Eigenschaften von 4 in der Rheumatologie verwendeten Autoinjektoren sei die einfache Anwendung das wichtigste Kriterium bei der Bewertung dieser Injektionshilfen, erklärte Andriopoulos (14). In der Studie mit 200 Patienten und 100 medizinischen Fachangestellten wurde der SensoReady Fertigpen sehr positiv beurteilt und die große Mehrheit bescheinigte dem SensoReady Fertigpen eine einfachere Handhabung im Vergleich zu den anderen getesteten Pens. Auch das Ergebnis auf die Frage nach dem präferierten Pen fiel entsprechend aus, so Andriopoulos weiter. Beispielsweise würden von 76 befragten Patienten, die den Pen des Adalimumab-Erstanbieters benutzen, 88% den SensoReady Fertigpen anderen Patienten empfehlen (14).

Der SensoReady Fertigpen biete nicht nur Vorteile für rheumatologische Patienten. Die einfache Aktivierung, das automatische Auslösen, die Kombination von hör- und sichtbaren Signalen, das große Kontrollfenster sowie der Nadelschutz ermöglichen eine einfache und sichere Anwendung für alle Patienten mit chronischen Erkrankungen, schloss Andriopoulos.

* Humira® (Adalimumab) wird von AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG in Europa vermarktet und ist ein eingetragenes Warenzeichen von AbbVie Biotechnology, Inc.

Quelle: Hexal

Literatur:

(1) Fachinformation Hyrimoz® (Adalimumab). Stand: Juli 2018.
(2) Blauvelt A et al. Br J Dermatol 2018;179(3):623-631.
(3) European Medicines Agency (EMA) and European Commission 2017; http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500226648 (letzter Zugriff: 28.09.2018)
(4) Schiestl M et al. Poster Presentation at ACG 2017. Abstract P404.
(5) Jauch-Lembach J et al. Arthritis Rheumatol 2017;69(suppl 10):Abstract 2443.
(6) Braun J et al. Z Rheumatol 2018;77:81-90.
(7) Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/LF/PDF/Biosimilars.pdf (letzter Zugriff: 04.10.2018)
(8) Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2017;176:928-938.
(9) Gerdes S et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32(3):420-427.
(10) Jørgensen KK et al. Lancet 2017;389:2304-2316.
(11) Glintborg B et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1426-1431.
(12) Cohen HP et al. Drugs 2018;78(4):463-478.
(13) Paul C et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:1082-1090.
(14) Tischer B, Mehl A. Patient Prefer Adherence 2018;12:1413-1424.


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