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Medizin

14. März 2019 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Diagnostik und Therapie

Nicht jeder Fall von COPD ist „gewöhnlich“: Dann nämlich, wenn die Ursache für typische Beschwerden wie Husten, Dyspnoe und Auswurf ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (A1-AT-Mangel, auch Alpha-1-Proteinase-Inhibitor-Mangel) ist. Typisch für einen A1-AT-Mangel ist eine oft schon in jungen Jahren immer schlechter werdende Lungenfunktion, die meist lange Zeit unerkannt bleibt. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Ursache ist eine Mutation im SERPINA1-Gen (Serin-Protease-Inhibitor-A1-Gen). Als Folge ist das hauptsächlich in der Leber gebildete Protein A1-AT gar nicht bzw. nicht in ausreichender Menge oder fehlerhaft vorhanden.
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A1-AT-Mangel ist zwar per Definition eine seltene Erkrankung, jedoch gehört er zu den häufigsten schweren erblichen Störungen weltweit. Allein in Deutschland leben damit, neueren Schätzungen zufolge, rund 20.000 Menschen. Allerdings wurde bisher nur bei einem geringen Teil von ihnen die Erkrankung auch erkannt.

Prävalenz von A1-AT-Mangel

Es ist davon auszugehen, dass derzeit nur bei etwa 10% der Erkrankten ein A1-AT-Mangel diagnostiziert wurde. Anhand von epidemiologischen Untersuchungen wird geschätzt, dass in den USA etwa 33.000 Personen mit PiZZ-Mutation leben (1). De Serres et al. analysierten epidemiologische Studien zur Prävalenz der defizienten Allele PiS und PiZ. In Zentral- und Westeuropa lag die PiS-Häufigkeit zwischen 100 bis 200/1.000 Einwohner auf der Iberischen Halbinsel und 19/1.000 Einwohner in Nordirland. Die PiZ-Häufigkeit lag zwischen 7/1.000 Einwohner in der Schweiz bis 30/1.000 Einwohner in Portugal. In Deutschland betrug die Prävalenz für das PiS-Allel 21/1.000 Einwohner, für das PiZ-Allel 10/1.000 Einwohner (2).

Diagnose

In der Praxis kann es wegen der ähnlichen Manifestationen schwierig sein, einen A1-AT-Mangel unter den sehr viel häufigeren Atemwegserkrankungen – „gewöhnliche“ COPD, Asthma bronchiale – zu erkennen. Weltweit sind schätzungsweise nur 5-10% aller Betroffenen diagnostiziert (3). Die nationale COPD-Leitlinie empfiehlt zum Beispiel, alle COPD-Patienten einmal im Leben auf A1-AT-Mangel zu untersuchen.

Bestimmte Anzeichen können auf die Erkrankung hinweisen. Indikationen für eine quantitative Bestimmung des A1-AT-Serumspiegels sind für die American Thoracic Society (ATS) und die European Respiratory Society (ERS) (4):
  • Verdacht auf COPD, unabhängig von einer Nikotinanamnese,
  • ungenügend reversible Atemwegsobstruktion trotz medikamentöser Therapie,
  • früh einsetzendes Emphysem bei Personen jünger als 45 Jahre,
  • basal betontes Emphysem,
  • Emphysem ohne erkennbare Risikofaktoren,
  • Bronchiektasen ohne erkennbare Ursache,
  • Lebererkrankung unklarer Ursache,
  • nekrotisierende Pannikulitis,
  • Antiprotease-3-positive Vaskulitis,
  • Familienanamnese: Emphysem, A1-AT-Mangel, Bronchiektasen, Lebererkrankung, Pannikulitis.
Testung

Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf A1-AT-Mangel, lässt sich dieser rasch und einfach überprüfen: Dazu wird der A1-AT-Serumspiegel bestimmt. Bei einem zu niedrigen Wert folgt in der Regel eine Absicherung des Befunds durch eine qualitative Testung, etwa eine Genotypisierung oder eine Phänotypisierung (4). Auf Basis verschiedener klinischer Beobachtungen gilt ein A1-AT-Serumspiegel von 11 μmol/l als protektive Schwelle. Unterhalb dieser Schwelle kann es zu schweren Manifestationen kommen. 11 μmol/l entsprechen einem Wert von 80 mg/dl bei der radialen Immundiffusion und von 50 mg/dl bei der Nephelometrie (5).

Therapie

Die wichtigste Maßnahme lautet: Das Rauchen aufgeben (4) – und zwar vollständig. Denn durch die Noxen im Zigarettenrauch werden in der Lunge massive Mengen an Elastase produzierenden Makrophagen freigesetzt. Dadurch erhöht sich der Überschuss an Neutrophilen-Elastase im Lungengewebe zusätzlich und die Erkrankung kann noch schneller fortschreiten. Außerdem inaktiviert Zigarettenrauch A1-AT und darüber hinaus beschleunigt Rauchen den Abfall der Lungenfunktion. Die Patienten sollten sich zudem möglichst wenig inhalativen Belastungen – wie ätzenden Dämpfen, Aerosolen, Pulvern, Staub, Chlorgas, Ammoniakdämpfen, Schimmelpilzen und Mehltau aussetzen.

Symptomatische Behandlung

A1-AT-Mangel lässt sich zwar derzeit nicht heilen, es gibt aber verschiedene Möglichkeiten, den Patienten eine gute Lebensqualität zu erhalten. Die obstruktiven Lungenmanifestationen des A1-AT-Mangels können symptomatisch – wie bei einer „gewöhnlichen“ COPD auch – mit Beta-2-Sympathomimetika, Anticholinergika, inhalierbaren oder oralen Glucocorticoiden und Sauerstoffzufuhr behandelt werden (6). Hierdurch wird die zugrunde liegende Erkrankung jedoch nicht oder nur gering beeinflusst.

Therapie mit A1-AT

Wie bei anderen erblich bedingten Protein-Mangelerkrankungen auch, kann bei A1-AT-Mangel-Patienten das fehlende Protein als therapeutische Maßnahme zugeführt werden. Bei der Therapie mit humanem Alpha1-Antitrypsin handelt es sich um die einzige nachweislich wirksame und spezifische Behandlungsoption zur Verlangsamung des Fortschreitens des Lungengewebeabbaus.

Eine Therapie mit A1-AT wird von nationalen wie internationalen Fachgesellschaften empfohlen: So etwa von den ATS/ERS-Leitlinien bei nachgewiesenem A1-AT-Mangel (5). Die Deutsche Atemwegsliga und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin schlagen eine Behandlung – mit wöchentlicher intravenöser Applikation von Alpha-1-Antitrypsin, Dosis 60 mg/kg Körpergewicht – vor bei Patienten
  • mit homozygotem A1-AT-Mangel (< 35% des Normwertes),
  • mittelgradiger Funktionseinschränkung (FEV1 zwischen 30 und 65% vom Soll)
  • und/oder Rapid Declinern mit ausgeprägter jährlicher Reduktion der FEV1 (jährlicher FEV1-Verlust > 50 ml) (Evidenzgrad B) (7).
Ziel der Therapie mit A1-AT ist es, das Lungengewebe der Patienten bestmöglich zu schützen. Die fortschreitende Zerstörung des Lungengewebes soll verlangsamt werden und damit auch die Progression des Lungenemphysems, um den Patienten so lange wie möglich eine gute Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zu erhalten.
 

Quelle: CSL Behring

Literatur:

(1) Stoller JK, Brantly M. The challenge of detecting alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD. 2013; 10 Suppl 1:26-34.
(2) de Serres, Frederick J, Blanco I. Prevalence of alpha1-antitrypsin deficiency alleles PI*S and PI*Z worldwide and effective screening for each of the five phenotypic classes PI*MS, PI*MZ, PI*SS, PI*SZ, and PI*ZZ: a comprehensive review. Ther Adv Respir Dis. 2012; 6: 277-95.
(3) Dickens JA, Lomas DA. Why has it been so difficult to prove the efficacy of alpha-1-antitrypsin replacement therapy? Insights from the study of disease pathogenesis. Drug Des Devel Ther. 2011; 5: 391-405.
(4) ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;1 68: 818-900.
(5) Bals R, Köhnlein T. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Pathophysiologie, Diagnose und Therapie; 10 Tabellen. Stuttgart, New York, NY: Thieme; 2010.
(6) Stoller JK, Aboussouan LS. A review of α1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: 246-59.
(7) Vogelmeier C, Buhl R, Criée C, et al. Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). Pneumologie. 2007; 61:e1-e40.
 


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