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Medizin

22. Februar 2019 Antikoagulation: Kasuistiken belegen breite Evidenz von Faktor Xa-Inhibitor bei Patienten mit Komorbiditäten

Entscheidungen zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse beruhen im Praxisalltag auf der klinischen Evidenz, den Leitlinienempfehlungen sowie auf patientenindividuellen Faktoren. Anhand von typischen Kasuistiken lässt sich verdeutlichen, welche Risikofaktoren in der Praxis häufig vorkommen und welchen Einfluss das auf die Therapieentscheidung hat. Einen hohen Bedarf für eine Thromboembolieprophylaxe haben beispielsweise Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und Komorbiditäten wie eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes, Patienten mit venösen Thromboembolien unklarer Genese und mit persistierenden Risikofaktoren sowie Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit und weiteren vaskulären Risikofaktoren.
Rivaroxaban (Xarelto®) zeigt auch in diesen Kollektiven ein positives Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Ärzte können sich bei der Prophylaxe mit Rivaroxaban daher auf eine umfassende Evidenz stützen.

Schlaganfallprophylaxe bei nvVHF

Vorhofflimmern ist die häufigste klinisch relevante Herzrhythmusstörung – in Deutschland werden 2020 schätzungsweise 2,1 Millionen Patienten betroffen sein (1). „Ihr jährliches Schlaganfallrisiko beträgt zwischen 1,3% und 15,2% – je nachdem, wie viele weitere ungünstige Faktoren vorliegen“, sagt Dr. Thomas Schramm, Köln (2). Zur Prophylaxe werden aufgrund von Wirksamkeits- und Sicherheitsvorteilen die nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bevorzugt empfohlen (3,4).

Für Rivaroxaban spricht darüber hinaus, dass es in Kollektiven mit hohem Schlaganfallrisiko besonders gut untersucht ist – so etwa in der Phase-III-Studie ROCKET AF (5). Darin lag der Anteil der Patienten mit einem CHADS2-Score von 3 bis 6 – also einem hohen Schlaganfallrisiko – bei 87% und damit wesentlich höher als in den Phase-III-Studien der anderen NOAK (30% bis 53%) (5-8). Rivaroxaban (einmal täglich 20 mg) verhinderte Schlaganfälle und systemische Embolien ebenso gut wie VKA, ging aber signifikant seltener mit intrakraniellen und tödlichen Blutungen einher (p=0,02 bzw. 0,003, sekundäre Endpunkte*) (5).

Komorbiditäten: Diabetes und Nierenfunktionsstörungen

In der Praxis besonders häufige Komorbiditäten, die das Schlaganfallrisiko signifikant erhöhen, sind laut Schramm Diabetes und Nierenfunktionsstörungen (9,10). Dies wird anhand einer Kasuistik deutlich. „Die 85-jährige Frau stellte sich wegen deutlich nachlassender körperlicher Belastbarkeit, Herzrasen und Unwohlsein vor“, so Schramm. „Im EKG zeigten sich ein persistierendes nvVHF und eine Herzfrequenz von 100/min.“ Um das individuelle Schlaganfallrisiko anhand des CHA2DS2-VASc Scores abzuschätzen, sind folgende anamnestische Befunde wichtig gewesen: eine arterielle Hypertonie (ein Punkt), Diabetes (ein Punkt), weibliches Geschlecht (ein Punkt) und ein Alter ≥ 75 Jahre (2 Punkte). „Mit einem Score von insgesamt 5 Punkten war die Indikation zur Antikoagulation gegeben, das jährliche Schlaganfallrisiko liegt in solchen Fällen bei 7%“, kommentiert Schramm. „Hinzu kam bei der Patientin eine Einschränkung der Nierenfunktion mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate eGFR von 45 ml/min.“

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Rivaroxaban wurde auch im Einsatz bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion geprüft. Eine Subanalyse der ROCKET AF-Studie ergab, dass der Faktor-Xa-Inhibitor bei Patienten mit und ohne Diabetes vergleichbar wirksam und sicher ist (9). Dieses Ergebnis konnte mittlerweile anhand von Praxisdaten bestätigt werden. „Gemäß einer aktuellen US-Datenbankanalyse traten bei Patienten mit nvVHF und Typ-1/2-Diabetes unter Rivaroxaban tendenziell weniger Schlaganfälle und systemische Embolien als unter VKA auf und auch hämorrhagische Schlaganfälle waren tendenziell seltener“, berichtet Schramm (11).

Ein vergleichbar positives Bild ergibt sich für Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung, definiert als eine Kreatinin-Clearance von 49 bis 30 ml/min. Eine vordefinierte Subanalyse der Nichtunterlegenheitsstudie ROCKET AF in dieser Gruppe zeigte, dass die Inzidenz von Schlaganfällen und systemischen Embolien tendenziell niedriger war als unter VKA. Bei der Sicherheit war Rivaroxaban auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in einer Dosierung von einmal täglich 15 mg VKA nicht unterlegen, wobei tödliche Blutungen unter Rivaroxaban seltener auftraten (p=0,047, sekundärer Sicherheitsendpunkt) (10).

Ein weiterer potenzieller Nutzen von Rivaroxaban: Einer retrospektiven Datenbankanalyse zufolge kam es unter dem NOAK seltener als unter VKA zu einer Abnahme der eGFR um ≥ 30%, zu einer Verdoppelung des Serumkreatinins und zu akutem Nierenversagen (12). Dieses Ergebnis wird auch in der soeben aktualisierten US-Leitlinie berücksichtigt (4). Mit dieser Evidenz als Grundlage stellte Schramm die Patientin auf Rivaroxaban in einer Dosierung von einmal täglich 15 mg ein. „Die Dosierungsanpassung bei Rivaroxaban wird ausschließlich anhand der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) vorgenommen; Alter, Gewicht oder Serumkreatinin müssen nicht berücksichtigt werden“, so Schramm (13). Im weiteren Verlauf ist darauf zu achten, die Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren, das Risiko für Blutungen soweit wie möglich zu senken und die Adhärenz und Persistenz zu prüfen. „Auf diese Weise kann auch der Patient mit kardiovaskulären Risikofaktoren wirksam und sicher mit Rivaroxaban antikoaguliert werden“, fasst Schramm zusammen.

Nutzen der verlängerten VTE-Erhaltungstherapie

Nach Schätzungen sterben in den EU-Ländern jedes Jahr über eine halbe Millionen Menschen an den Folgen einer venösen Thromboembolie (VTE), mehr als die Hälfte davon aufgrund einer Lungenembolie infolge einer nicht diagnostizierten VTE (14). „Für Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) empfehlen Leitlinien daher eine mindestens 5-tägige antithrombotische Initialbehandlung sowie eine 3- bis 6-monatige Erhaltungstherapie (15,16), für die NOAK gegenüber VKA bevorzugt werden“ (16), erläutert Professor Dr. Ulrich Hoffmann, München. Für Rivaroxaban beträgt die Dosierung im Rahmen einer 3-wöchigen Initialtherapie 2 Mal täglich 15 mg, in der Erhaltungstherapie einmal täglich 20 mg. Dieses Regime verhinderte VTE-Rezidive ebenso gut wie VKA, ging aber signifikant seltener mit schweren Blutungen einher (p=0,002, sekundärer Sicherheitsendpunkt) (17).

Im Anschluss an die Erhaltungstherapie ist der Arzt gefordert, anhand des individuellen Rezidivrisikos über eine Verlängerung der Erhaltungstherapie zu entscheiden. Wie so etwas in der täglichen Praxis aussehen kann, macht Hoffmann am Beispiel eines 53-jährigen Patienten mit einer TVT am Oberschenkel deutlich, den er initial auf eine 6-monatige Sekundärprophylaxe mit Rivaroxaban (20 mg täglich) eingestellt hatte. „Für die fortgesetzte Antikoagulation sprachen bei ihm das männliche Geschlecht, eine unklare Genese des Erstereignisses, initial langstreckige und proximal liegende Thromben sowie Residualthromben am Ende der 6-monatigen Erhaltungstherapie“, erläutert Hoffmann (18). „Darüber hinaus war die gute Antikoagulationsqualität ebenfalls ein Aspekt für ein Fortsetzen der Therapie; das heißt, der Patient hatte unter Rivaroxaban keinerlei Probleme oder Blutungen und war körperlich voll belastbar“ (18). Weitere Argumente für eine verlängerte Antikoagulation sind Hoffmann zufolge fortbestehende Risikofaktoren, VTE-Rezidive in der Anamnese, erhöhte Werte für das D-Dimer und eine schwere Thrombophilie (18).

Studienergebnisse

Für Hoffmann war bei dem Patienten die Indikation zur verlängerten VTE-Prophylaxe gegeben. Studien aus dem EINSTEIN-Programm belegen, dass Rivaroxaban eine gute Option darstellt. In EINSTEIN EXTENSION erhielten 1.197 Patienten, die wegen einer TVT oder LE 6 oder 12 Monate lang mit Rivaroxaban oder VKA behandelt worden waren, weitere 6 oder 12 Monate entweder einmal täglich 20 mg Rivaroxaban oder Placebo (19). Dabei reduzierte Rivaroxaban wiederkehrende symptomatische VTE gegenüber Placebo um 82% (p<0,001), die Inzidenz schwerer Blutungen war vergleichbar (19). In EINSTEIN CHOICE konnte der therapeutische Nutzen von Rivaroxaban in der verlängerten Erhaltungstherapie gegenüber Acetylsalicylsäure (ASS) belegt werden (20). In der Studie erhielten 3.365 wegen VTE vorab für 6 oder 12 Monate antikoagulierte Patienten bis zu 12 weitere Monate lang entweder einmal täglich 20 mg oder 10 mg Rivaroxaban oder einmal täglich 100 mg ASS (20).

Symptomatische wiederkehrende VTE und ungeklärte Todesfälle, die möglicherweise auf eine LE zurückzuführen waren, traten in beiden Rivaroxaban-Armen signifikant seltener auf (1,5% 20 mg, 1,2% 10 mg) als unter ASS (4,4%; p für beide Vergleiche < 0,001) (20). Die Inzidenz schwerer Blutungen unterschied sich nicht signifikant voneinander, wobei die Studie nicht auf einen Vergleich der Rivaroxaban-Dosierungen untereinander ausgelegt war (20). Hoffmann entschied sich daher, den Patienten zur verlängerten Erhaltungstherapie auf einmal täglich 10 mg umzustellen. „Damit liefert die Studie eine belastbare Datenbasis für das Konzept der verlängerten Erhaltungstherapie bei intermediärem VTE-Rezidivrisiko“, fasst Hoffmann zusammen.

COMPASS zeigt Vorteil von Rivaroxaban plus ASS zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit KHK oder symptomatischer pAVK im Vergleich zu ASS allein

Dr. Karin Rybak, Dessau, erinnert daran, dass kardiovaskuläre Erkrankungen in Deutschland nach wie vor Todesursache Nummer eins sind. Gefährdet seien vor allem Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen. Dabei gilt: Je mehr Gefäße betroffen sind, umso höher ist das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. „Im internationalen REACH Register stieg die Ein-Jahres-Inzidenzrate für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall von 3% auf 9%, je nachdem, ob Patienten eine Atherosklerose nur in den peripheren Gefäßen hatten oder zugleich auch in den koronaren und zerebralen“, berichtet Rybak (21). Derartige Konstellationen seien in der Praxis durchaus häufig. In REACH wiesen knapp 25% der Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) Erkrankungen in weiteren Strombahnen auf; bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK) waren es sogar fast 62% (22).

Thromboseprophylaxe

„Eine Thromboseprophylaxe ist bei diesen Patienten unabdingbar“, sagt Rybak. Leitlinien empfehlen bei chronischer KHK eine Prophylaxe vorzugsweise mit ASS (23), bei pAVK mit ASS oder Clopidogrel (24). Rybak zufolge liegen die Ein-Jahres-Inzidenzraten für größere kardiale Ereignisse in Studien aber trotz intensivierter Antiplättchen-Therapie zwischen 2,6% und 6,7% (25-29). Ein vielversprechender neuer Ansatz ist die duale Beeinflussung des Gerinnungssystems mit Rivaroxaban und Acetylsalicylsäure (ASS). Das Regime war in der Phase-III-Studie COMPASS so erfolgreich, dass die Studie zur Interimsanalyse vorzeitig beendet wurde und die Zulassung im August 2018 in Europa erfolgte (30).

COMPASS Studiendesign

In der COMPASS Studie wurden 27.395 Patienten mit KHK und symptomatischer pAVK untersucht (30). Viele hatten aufgrund von Komorbiditäten ein hohes Risiko für ischämische Ereignisse. Das zugelassene Regime aus 2 Mal täglich 2,5 mg Rivaroxaban (vaskuläre Dosierung) plus einmal täglich 100 mg ASS reduzierte den primären Wirksamkeitsendpunkt – die Kombination aus Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und Myokardinfarkt – gegenüber der alleinigen Gabe von ASS 100 mg signifikant um 24% (4,1% versus 5,4%; p<0,001) (30). Die Gesamtsterblichkeit als wichtiger sekundärer Endpunkt war unter dem Rivaroxaban-Regime um relativ 18% niedriger (p=0,01) (30). Überlegenheit demonstrierte Rivaroxaban plus ASS auch bei spezifischen Endpunkten in der Subgruppe der Patienten mit pAVK. Bei ihnen reduzierte es signifikant schwere Extremitätenischämien um 46% (p=0,005) und Majoramputationen um 70% (p=0,01) gegenüber der ASS-Monotherapie (30).

Das Rivaroxaban-Regime zeigte in COMPASS ein gutes Sicherheitsprofil. „Schwere Blutungen waren zwar signifikant häufiger als unter ASS alleine, sie bewegten sich insgesamt aber auf einem sehr niedrigen Niveau“, so Rybak (3,1% versus 1,9%, p<0,001) (30). „Wichtig ist, dass es keine signifikanten Unterschiede bei intrakraniellen Blutungen, kritischen Organblutungen oder tödlichen Blutungen gab“ (30). Dementsprechend war das Rivaroxaban-Regime auch beim klinischen Nettonutzen überlegen und verbesserte diesen Endpunkt gegenüber der ASS-Monotherapie signifikant um 20% (p<0,001) (30). Er war definiert als die Kombination aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod einerseits sowie tödlichen Blutungen oder symptomatischen Blutungen in ein kritisches Organ andererseits.

Quelle: Bayer

Literatur:

(1) Wilke T et al. Europace 2013; 15: 486-493.
(2) Camm AJ et al. European Heart Journal 2010; 31: 2369-2429.
(3) Kirchhof P et al. Eur Heart J 2016; 37: 2893-2962.
(4) January CT et al. AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, J Am Coll Cardiol (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.01.011.
(5) Patel et al. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.
(6) Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.
(7) Connolly et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
(8) Giugliano et al. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104.
(9) Bansilal S et al. Am Heart J 2015; 170(4): 675-682.
(10) Fox KAA et al. European Heart Journal 2011; 32: 2387-2394.
(11) Coleman CI et al. Diabet Med 2018; 35: 1105-1110.
(12) Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 2621-2632.
(13) Xarelto Fachinformation, Stand August 2018.
(14) Cohen AT et al. Thromb Haemost. 2007; 98: 756-764.
(15) S2-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, 2015.
(16) Kearon C et al. Chest 2016; 149(2): 315-352.
(17) vergleiche auch Prins MH et al. Thromb J 2013; 11: 21.
(17) vergleiche auch S2 Leitlinie 065/002, Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie. 10/2015.
(19) The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510.
(20) Weitz JI et al. N Engl J Med 2017; 376: 1211-1222.
(21) Steg G et al. JAMA 2007; 297: 1197-1206.
(22) Bhatt DL et al. JAMA 2006; 295: 180-189.
(23) Montalescot G et al. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003.
(24) Tendera M et al. Eur Heart J 2011; 32: 2851-2906.
(25) ATT Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-1860.
(26) CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-1339.
(27) Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1982-1988.
(28) Bonaca MP et al. N Engl J Med 2015; 372: 1791-1800.
(29) Morrow DA et al. N Engl J Med 2012; 366: 1404-1413.
(30) Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017; 377: 1319-1330.


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