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Medizin

02. November 2016 Bei chronisch brennendem Schmerz in Händen und Füßen an Morbus Fabry denken

Durch eine frühzeitige Diagnose und eine zeitige Enzymersatztherapie (EET) können bei der lysosomalen Speichererkrankung Morbus Fabry Schäden der betroffenen Organe begrenzt werden. Jedoch ist die zügige Diagnose der seltenen Erkrankung, die besonders vaskuläre Endothelzellen, Neuronen, Podozyten der Niere und kardiale Myozyten betrifft, durch die oft unspezifischen und individuell sehr variablen Symptome nicht einfach. Neuropathische Schmerzen in den Extremitäten und unklare Polyneuropathien sind immerhin für 60-80% aller Patienten ein Leitsymptom des Frühstadiums des Morbus Fabry (1,2).

Sie können somit einen wichtigen Hinweis auf die lysosomale Speicherkrankheit geben, für die es seit 2001 eine Enzymersatztherapie gibt. Wie Morbus Fabry identifiziert und dann mittels Trockenbluttest durch Bestimmung der α-Galaktosidase A (α-GalA)-Aktivität bestätigt werden kann, stellten die beiden Neurologen Prof. Dr. Max-Josef Hilz, London, und Professor Dr. Ralf Baron, Kiel, anhand von kniffligen Fallbeispielen beim Sanofi Genzyme Satellitensymposium* im Rahmen des 89. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie in Mannheim vor.
Im Alter von 32 Jahren suchte ein Mann mit Schmerzattacken in den Händen und Füßen, die in Abhängigkeit von einer warmen Außentemperatur, Fieber und sportlicher Betätigung stark zunahmen, die Klinik für Neurologie in Kiel auf. "Die neurophysiologische Untersuchung blieb ohne Befund", so Prof. Dr. Ralf Baron, Kiel. Nach weiteren Symptomen gefragt, brachte Baron die "Befreiung vom Schulsport" in der Jugend auf die richtige Spur. Beim Morbus Fabry sind vornehmlich die dünnen Fasern, die laut Baron zu 80% im Körper vorkommen, betroffen. Diese werden elektrophysiologisch aber nicht erfasst. "Bei Morbus Fabry ist besonders das Kälteempfinden gestört, während die Vibration meist als normal empfunden wird", führte Baron weiter aus.

Bei Polyneuropathien unklarer Genese schon früh an Morbus Fabry denken

Hintergrund der Schmerzen ist, dass bei Morbus Fabry das Stoffwechselprodukt GL-3 durch einen Defekt der Hydrolase α-GalA nicht ausreichend oder gar nicht abgebaut werden kann und sich in den Lysosomen unterschiedlicher Körperzellen akkumuliert (1). Die X-chromsomal vererbte Erkrankung kommt mit einer Inzidenz von circa 1:40.000 vor (1). Erste neuropathische Symptome treten häufig schon im Kindesalter auf, werden aber oft als Wachstumsschmerzen fehlgedeutet, als schmerzhafte Polyneuropathie unklarer Genese oder als juvenile rheumatoide Arthritis falsch diagnostiziert. Weitere typische Symptome des Morbus Fabry können jedoch schon im Frühstadium zusammen mit der Schmerzsymptomatik wichtige Hinweise geben. Zu diesen Symptomen zählen unter anderem gastrointestinale Probleme, Hornhauttrübungen (Cornea verticillata) sowie Angiokeratome, die vorwiegend an den Leisten, Oberschenkeln oder dem Gesäß und rund um den Bauchnabel auftreten.

Mit wenigen Fragen und Tests Morbus Fabry auf die Spur kommen – FabryScan™

Baron rät Neurologen, bei Patienten mit unklarer Symptomatik den FabryScan™ auszuprobieren. Dabei handelt es sich um drei sensorische Tests und einen Erhebungsbogen mit zehn Fragen, die sich bei älteren Patienten auch auf die Vergangenheit beziehen (3). Mit Hilfe des FabryScans™ ergibt sich schnell ein deutliches Bild. Mit zunehmendem Alter kann die Schmerzproblematik nämlich in den Hintergrund treten, wenn die betroffenen Neuronen zugrunde gehen. Andere Symptome fallen umso mehr auf, wie beispielsweise eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) des Herzens1, Arrhythmien, bereits in relativ jungen Jahren auftretende Schlaganfälle oder transitorisch ischämische Attacken (TIA). Darüber hinaus kann die Nierenfunktion beeinträchtigt sein (1). Besonders wichtig für die Nierenfunktion sind die Podozyten. Sind diese nicht intakt, wird vermehrt Protein ausgeschieden und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nimmt ab.

Besteht ein Verdacht auf die Erkrankung bringt ein Trockenbluttest, der die Aktivität der α-GalA bestimmt, bei Männern häufig bereits ein eindeutiges Ergebnis1. Da es bei Frauen eine höhere Variabilität der Restenzymaktivität gibt, ist zusätzlich die genetische Abklärung erforderlich. Zudem ermöglicht die Höhe des Blut-Biomarkers Lyso-GL-3, eines GL-3-Abbauproduktes, eine Abschätzung der Aktivität und Prognose der lysosomalen Speichererkrankung. Auch dieser Wert kann, wie die Enzymaktivitätsbestimmung und die genetische Untersuchung, durch den Trockenbluttest ermittelt werden (1).

Zügiger Therapiestart kann irreversible Schäden vermeiden

"Mit einer frühen Diagnose und einer zügig eingeleiteten Therapie, konsequent alle zwei Wochen, kann die Krankheitsprogression gestoppt oder verlangsamt werden", resümierte Professor Dr. Max-Josef Hilz, London, die Veranstaltung. Die Enzymersatztherapie, zum Beispiel mit Agalsidase beta (Fabrazyme®, 1 mg/kg Körpergewicht), kann gezielt GL-3 in den Lysosomen abbauen (4). Die weitere Anreicherung von GL-3 in den Lysosomen wird so vermieden, die Organfunktion bleibt bei früher Enzymersatztherapie erhalten und die Progression wird somit verlangsamt. "Für die Podozyten spielt dabei die Dosierung eine große Rolle“, so Hilz. "Nur eine ausreichend hohe Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht kann die Podozyten effektiv entspeichern", betonte der Fabry-Experte. Er bezieht sich dabei auf eine Beobachtungsstudie von Camilla Tondel (5), die an Nieren-Biopsien bei 12 jungen Fabry-Patienten zeigen konnte, dass die Wirkung auf die Podozytenentleerung durch Enzymersatztherapie mit Agalsidase dosisabhängig erfolgt. Beide Experten appellierten abschließend, den einfachen Trockenbluttest lieber einmal zu viel als einmal zu selten durchzuführen, um die Chancen der Patienten auf eine frühe Diagnosesicherung und damit auf die Minderung klinischer Ereignisse zu erhöhen.

Literaturhinweise:
(1) Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010; 5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.
(2) He L, Sommer C. Neurologische Manifestation bei Patienten mit Morbus Fabry. DNP – Der Neurologe & Psychiater 2008; 9:23-28.
(3) Arning K et al. FabryScan: a screening tool for early detection of Fabry disease. J Neurol. 2012; 259:2393-2400.
(4) Eng CM et al. A Phase 2/2 Clinical Trial of Enzyme Replacement in Fabry Disease: Pharmacokinetic, Substrate Clearance, and Safety Studies. Am J Hum Genet. 2001; 68:711-22.
(5) Tondel C et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2013; 24:137-48.
(6) Desnick RJ et al. α-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (Hrsg.): The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8. Ausgabe, Verlag McGraw-Hill, 2001:3733-74.
(7) Fachinformation Fabrazyme® 5 mg und 35mg, Stand Juni 2014.

Quelle: Sanofi Genzyme


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