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Medizin

17. Oktober 2018 CED: Eisenmangel erhöht den Leidensdruck

Anlässlich des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Verdauung und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) berichteten und diskutierten Experten über neue Erkenntnisse und praktische Aspekte zur Behandlung von Eisenmangel bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Bis zu 80% der Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) weisen einen Eisenmangel und etwa ein Drittel eine Anämie auf (1). Für die Patienten bedeutet dies eine erhebliche Erhöhung des Leidensdrucks und eine Einbuße an Lebensqualität (2,3). Zudem verschlechtern sich die Prognose und Produktivität (3). Um dieser zusätzlichen Patientenbelastung entgegenzuwirken, befürworten aktuelle Leitlinien zur Eisensubstitution bei CED-Patienten mit Eisenmangel(-Anämie) eine i.v. Eisengabe zumindest bei ausgeprägter Krankheitsaktivität (4), Unverträglichkeit von oralem Eisen (2,4,5), Hb-Werten < 10 g/dl (2,4,5) und Bedarf für Erythropoese-stimulierende Agentien (2,4). Umfangreiche Evidenz-basierte Studiendaten zeigen den klinischen Nutzen einer i.v. Eisentherapie mit Eisencarboxymaltose (ferinject®) bei CED-Patienten mit Eisenmangel(-Anämie) (6-9), einschließlich Verbesserungen der Lebensqualität (7,9).
Eisenmangel ist keine Seltenheit bei gastroenterologischen Erkrankungen. Zwischen 60% und 80% der Patienten mit CED, wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, leiden an einem Eisenmangel und etwa ein Drittel weist eine Anämie auf (1). Die Anämie mit all ihren potenziellen negativen Konsequenzen ist die häufigste systemische Komplikation und extraintestinale Manifestation bei CED (2,3); sie wird in bis zu 90% der Fälle durch ein Eisendefizit verursacht (10). Patienten mit CED sollten daher hinsichtlich eines Eisenmangels regelmäßig überwacht und ggf. adäquat behandelt werden, betonten Experten übereinstimmend auf einer Pressekonferenz von Vifor Pharma und Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma. Die Veranstaltung fand im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Verdauung und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) in München statt.

Analog zu den zahlreichen Funktionen von Eisen im Organismus stellen sich die Auswirkungen des Eisendefizits – auch ohne begleitende Anämie – vielgestaltig dar und können die Patienten im Alltag stark beeinträchtigen. Mögliche Symptome sind Erschöpfung (10) und Fatigue (2,10), kognitive Einschränkungen (2,10), Kopfschmerzen (2,10), Schlafprobleme (2), erhöhte Infektanfälligkeit (10) sowie Störungen der Schleimhautregeneration (10). Da Symptome wie Fatigue, reduzierte Belastungsfähigkeit und eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit häufige Begleiter von CED sind, besteht die Gefahr, den Eisenmangel zu übersehen (11). Bleibt der Eisenmangel unbehandelt, kann der Weg in die Eisenmangelanämie führen (10). Diese ist dann bei den ohnehin krankheitsbedingt belasteten Patienten mit einer Reduktion der Lebensqualität (10) sowie der Arbeitsfähigkeit verbunden und zudem mit erhöhten Hospitalisierungsraten assoziiert (2).

CED-bedingter Eisenmangel: Ein komplexes Geschehen mit vielen Faktoren

CED-bedingter Eisenmangel ist komplex und multifaktoriell bedingt, wie Prof. Jan Wehkamp, Medizinische Universitätsklinik Tübingen, erläuterte. Mögliche Ursachen sind verringerte Eisenzufuhr, verminderte Resorption über die geschädigte Darmmukosa und/oder erhöhter Eisenverlust durch gastrointestinale Blutungen (2,3,12). Hinzu kommt, dass bei (chronischen) entzündlichen Prozessen nicht genügend Eisen zur Verfügung gestellt werden kann (3,13). Die systemische Eisenhomöostase wird maßgeblich durch das Peptidhormon Hepcidin beeinflusst. Bei entzündlichen Erkrankungen werden proinflammatorische Zytokine freigesetzt und stimulieren die Hepcidin-Synthese. Hepcidin wiederum induziert einen Abbau des membranständigen Eisentransporters Ferroportin, sodass die Freisetzung aus den Speichern und die Eisenaufnahme im Dünndarm deutlich verringert werden. Als negative Folge für den Patienten entwickelt sich zunächst ein Eisenmangel und schließlich eine Anämie. Man spricht dann von einer Anämie der chronischen Erkrankung (3,13).

Diesem belastenden pathologischen Geschehen sollte mehr Aufmerksamkeit gewidmet werden, als dies bisher der Fall war. Wer CED effektiv behandeln will, muss immer auch Eisenmangel und Anämie im Blick behalten, darüber waren sich die Spezialisten in München einig.

Klare Empfehlungen zur Diagnostik und Behandlung von Eisenmangel(-Anämie) umsetzen

Entsprechend der großen Bedeutung des Eisendefizits für den Krankheitsverlauf und den Patientenalltag hat die European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) eine Konsensusleitlinie zur Diagnostik und Behandlung von Eisenmangel und (Eisenmangel-)Anämie bei CED (2) herausgegeben. Demnach sollten alle Patienten mit CED auf das Vorliegen einer Anämie untersucht werden, wie Prof. Joachim Labenz, Diakonie Klinikum Jung-Stilling, Siegen, betonte. Die DGVS fordert in ihren Leitlinien zur Colitis ulcerosa (4) sowie zum M. Crohn (5) bereits initial eine Blutbilddiagnostik einschließlich des Eisenhaushaltes vorzunehmen. Der Experte wies darauf hin, dass noch mehr CED-Patienten mit Eisenmangel von einer leitliniengerechten Diagnostik profitieren könnten; die Umsetzung in der Praxis müsse dafür noch konsequenter werden.  

Dies sollte nicht schwer zu erreichen sein, da die Diagnostik wenige gezielte Parameter umfasst: neben dem Blutbild sind dafür Serum-Ferritin, Transferrin-Sättigung (TSAT) und C-reaktives Protein (CRP) zu bestimmen (2,3). Das Serum-Ferritin ist der sensitivste Marker für den Eisenstoffwechsel und korreliert (bei Gesunden) mit dem Speichereisen. Die TSAT ist ein Maß für den beladenen Anteil des Eisentransportproteins Transferrin und damit für die Versorgung der Erythropoese mit Eisen (2). Die Bestimmung des Entzündungsmarkers CRP ist für die richtige Interpretation des Serum-Ferritins von Bedeutung, welches bei Vorliegen einer Entzündung (falsch positiv) erhöht sein kann (3). Ein Eisendefizit bei CED ist abhängig vom Entzündungsgrad definiert: Für Patienten ohne klinische, endoskopische oder biochemische Anzeichen für eine aktive CED gilt ein Serum-Ferritin-Wert von < 30 µg/l als Kriterium für Eisenmangel. Bei aktivem Verlauf weist auch eine Konzentration zwischen 30 – 100 µg/l auf ein Eisendefizit hin. Liegt die TSAT bei < 20% bei gleichzeitigem Serum-Ferritin >100 µg/l, ist dies indikativ für eine Anämie der chronischen Erkrankung (2,3).  

Orale Eisensubstitution stößt an Grenzen

Um das Befinden der chronisch Kranken positiv zu beeinflussen, empfiehlt der ECCO-Konsensus bei allen CED-Patienten mit manifester Eisenmangelanämie die Eisensubstitution (2). Diese kann jedoch auch bereits bei isoliertem Eisenmangel sinnvoll sein (14). Ziel der Therapie ist die Restitution der Eisenspeicher und die Normalisierung des Hämoglobin (Hb)-Wertes (1,3). Prinzipiell stehen orale und i.v. Eisenpräparate zur Verfügung*.  

Laut ECCO ist eine orale Eisensubstitution geeignet, wenn Patienten eine milde Anämie sowie eine klinisch inaktive Grunderkrankung aufweisen und zuvor keine Unverträglichkeit von oralem Eisen hatten (2). Die orale Gabe kann jedoch mit Einschränkungen einhergehen. Dazu zählen neben einer verminderten enteralen Resorption aufgrund der geschädigten Darmmukosa (2,15) auch Interaktionen mit Nahrung, Getränken und Arzneimitteln (13) sowie gastrointestinale Unverträglichkeiten wie Übelkeit, Schmerzen, Obstipation oder Diarrhoe (16). Resorptionsraten und gastrointestinale Verträglichkeit variieren in Abhängigkeit von der Formulierung (16). Daten aus tierexperimentellen und klinischen Studien deuten darauf hin, dass nicht resorbiertes Eisen im Darmlumen zu potenziell schädlichen Veränderungen der Darmmikrobiota und zu einer Zunahme der intestinalen Entzündungsaktivität führen kann (3,11,17). Durch die erhöhte Entzündungsaktivität im Darmlumen wird wiederum die Resorption weiter eingeschränkt (11). In Summe könnten sich all diese Veränderungen auch auf die Krankheitsaktivität der CED auswirken (11).

Demgegenüber wird eine i.v. Eisentherapie* von CED-Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber oralem Eisen im Allgemeinen besser vertragen und ist effektiver, etwa in Bezug auf ein Anheben des Serum-Ferritins (2,15,18,19). Einer Befragung von 631 CED-Patienten zufolge führte sie zudem zu mehr Lebensqualität und Zufriedenheit (20). Die ECCO empfiehlt eine i.v. Eisengabe bei CED-Patienten mit klinisch aktiver Erkrankung, Unverträglichkeit von oralem Eisen, bei Hb-Werten < 10 g/dl sowie bei Bedarf für Erythropoese-stimulierende Agentien (2). Ähnliche Empfehlungen enthalten die aktuellen deutschsprachigen S3-Leitlinien zur Behandlung von Colitis ulcerosa (4) bzw. M. Crohn (5). Sie nennen zusätzlich Nichtansprechen auf orales Eisen (4,5) sowie Patientenpräferenz (4) als Indikationen für eine i.v. Eisengabe.

Studien zeigten: Verbesserung der Lebensqualität durch i.v. Eisencarboxymaltose

Eisencarboxymaltose ist zur i.v. Behandlung von Eisenmangelzuständen indiziert, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können (21). Unter den verfügbaren i.v. Eisenpräparaten weist Eisencarboxymaltose eine Reihe von Besonderheiten auf, von denen Ärzte und Patienten im Praxisalltag profitieren können. Die stabile Carboxymaltose-Hülle, die bei Eisencarboxymaltose den Eisenkomplex umgibt, reguliert die Eisenfreisetzung und ermöglicht damit eine adäquate Eisendosierung. Nach Abbau der Hülle wird das Eisen nur langsam freigesetzt und nahezu vollständig an Transferrin gebunden (22). Eisencarboxymaltose lässt sich in einer adäquaten Dosis (initial bis zu 1.000 mg) über einen kurzen Zeitraum (15 Min. Applikation + 30 Min. Nachbeobachtung) verabreichen (21). Abhängig vom individuellen Eisenbedarf kann schon eine einzige Dosis ausreichen, um ein Eisendefizit nachhaltig auszugleichen (22). Die Dextranfreiheit von Eisencarboxymaltose bietet den Vorteil, dass keine dextraninduzierten anaphylaktischen Reaktionen (DIAR) provoziert werden (22).

Die Evidenz-basierten klinischen Studiendaten belegen den Nutzen der Gabe von Eisencarboxymaltose bei CED-Patienten mit Eisenmangelanämie (6-9) – sowohl im Vergleich zu Placebo (6) als auch zu i.v. Eisensucrose (7). Die i.v. Eisengabe führte innerhalb von 12 Wochen bei einem Großteil der Patienten zur Normalisierung der Hb-Werte und zu einer Verbesserung der Lebensqualität (7). Damit wird für viele CED-Patienten ein wichtiges Therapieziel in greifbare Nähe gerückt, so die Schlussfolgerung der Experten.

In einer Metaanalyse gingen die Daten von 5 randomisierten kontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von i.v. Eisen bei 1.143 anämischen CED-Patienten ein. Dort erwies sich Eisencarboxymaltose als das effektivste i.v. Eisenpräparat in Bezug auf eine Hb-Normalisierung – einen Hb-Anstieg um mind. 2 g/dl – gefolgt von Eisensucrose. Dabei traten mit Eisencarboxymaltose tendenziell weniger unerwünschte Ereignisse auf als bei den anderen i.v. Eisenpräparaten (23).
 
Das Fazit der Experten fiel eindeutig aus: Moderne CED-Therapie muss den Eisenmangel mit oder ohne Anämie ins Kalkül ziehen und mit einer entsprechenden Therapie darauf reagieren. Nach der aktuellen Datenlage kann bei den betroffenen Patienten mit Eisencarboxymaltose die Krankheitslast gemildert (6-9) und die Lebensqualität verbessert werden (7,9).

* Intravenöse Eisenpräparate sind zugelassen zur Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können.

Quelle: Vifor

Literatur:

(1) Stein J, Dignass AU. Management of iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease – a practical approach. Ann Gastroenterol 2013;26:104-113.
(2) Dignass AU et al. European consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. Journal of Crohn's and Colitis 2015;9:211-222.
(3) Martin J et al. Current evaluation and management of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2017;11(1):19-32.
(4) Kucharzik T et al. S3-Leitlinie – Colitis ulcerosa. Mai 2018. AWMF-Registernr. 021-009.
(5) Preiß JC et al. Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des M. Crohn“ 2014. AWMF-Registernr. 021/003
(6) Evstatiev R et al. Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:269-277.
(7) Evstatiev R et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterol 2011;141:846-853.
(8) Kulnigg S et al. Novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT®) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2008;103:1182-1192.
(9) García-Lopez S et al. High-dose intravenous treatment in iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease: early efficacy and impact on quality of life. Blood Transfus 2016;14:199-205.
(10) Reinisch W et al. State of the iron: How to diagnose and efficiently treat iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013;7:429-440.
(11) Niepel D et al. Practical guidance for the management of iron deficiency in patients with inflammatory bowel disease. Ther Adv Gastroenterol 2018;11:1-16.
(12) Goldberg ND. Iron deficiency anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clinical Experimental Gastroenterol 2013;6:61-70.
(13) Metzgeroth G, Hastka J. Eisenmangelanämie und Anämie der chronischen Erkrankung. Internist 2015;56:978-988.
(14) Gomollón F, Gisbert JP. Current management of iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease: a practical guide. Drus 2013;73:1761-1770.
(15) Cappellini MD et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. American journal of hematology 2017;92(10):1068-1078.
(16) Santiago P. Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency: a clinical overview. Scientific World Journal 2012;2012:846824.
(17) Kortmann GA et al. Nutritional iron turned inside out: intestinal stress from a gut microbial perspective FEMS Microbiol Rev 2014;38:1202-1234.
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(19) Bonovas S et al. Intravenous versus oral iron for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. Medicine 2016;95(2):e2308.
(20) Danese S et al. Anaemia from a patient perspective in inflammatory bowel disease: results from the European Federation of Crohn’s and Ulcerative Colitis Association’s online survey. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014;26(12):1385-1391.
(21) Fachinformation ferinject®, in der jeweils gültigen Fassung.
(22) Geisser P. The pharmacology and safety profile of ferric carboxymaltose (Ferinject®): structure/reactivity relationships of iron preparations. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11-16.
(23) Aksan A et al. Systematic review with network meta-analysis: comparative efficacy and tolerability of different intravenous iron formulations for the treatment of iron deficiency anaemia in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:1303-1318.


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