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Medizin

27. November 2019 CED: Leitliniengerecht therapieren

Bis zu 80% der Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) weisen einen Eisenmangel und etwa ein Drittel eine Anämie auf (1). Für die Patienten kann dies eine erhebliche Erhöhung des Leidensdrucks und eine Einbuße an Lebensqualität bedeuten (2, 3). Aktuelle Leitlinien raten, CED-Patienten regelmäßig auf das Vorliegen eines Eisenmangels (4, 5) und einer Anämie (2, 4, 5) hin zu untersuchen. Eine wichtige Rolle spielt hierbei die Bestimmung der Transferrinsättigung (TSAT) (2).  Zur Eisensubstitution bei CED-Patienten mit Eisenmangelanämie empfehlen die Leitlinien eine i.v. Eisengabe bei klinisch aktiver CED, Unverträglichkeit von oralem Eisen, Hb-Werten < 10 g/dl2,4,5 und Therapien mit Erythropoese-stimulierenden Agentien (2, 4). Bei der i.v. Eisensubstitution können die durch den Hepcidin-Block gehemmte Eisenresorption aus dem Darm sowie gastrointestinale Nebenwirkungen umgangen werden (3).
Umfangreiche, evidenzbasierte Studiendaten zeigen den klinischen Nutzen einer intravenösen (i.v.) Eisentherapie mit Eisencarboxymaltose (ferinject®) bei CED-Patienten mit Eisenmangel(-Anämie) (6-9), einschließlich Verbesserungen der Lebensqualität (körperliche Funktionsfähigkeit und psychisches Wohlbefinden) (7). Die Behandlung ist gut verträglich (10).

Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, ist ein Eisendefizit keine Seltenheit: Zwischen 60-80% der CED-Patienten leiden an einem Eisenmangel und etwa ein Drittel weist eine Anämie auf (1). Die Anämie mit all ihren potenziellen negativen Konsequenzen ist die häufigste systemische Komplikation und extraintestinale Manifestation bei CED (2, 11); sie wird in bis zu 90% der Fälle durch ein Eisendefizit verursacht (12). Daher sollten CED-Patienten leitliniengerecht regelmäßig hinsichtlich eines Eisenmangels überwacht und gegebenenfalls adäquat behandelt werden, betonten die Experten Prof. Dr. Dieter Schilling, Mannheim, und PD Dr. Ulrike von Arnim, Magdeburg, beim Symposium „Eisenmangel-Management bei Patienten mit CED“ von Vifor Pharma im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) in Wiesbaden.

Eisenmangel bei CED-Patienten: multifaktoriell bedingt

CED-assoziierter Eisenmangel ist multifaktoriell bedingt. Mögliche Ursachen sind kontinuierlicher Blutverlust durch Ulzerationen der Darmschleimhaut, Malnutrition mit verminderter Eisenaufnahme und/oder verminderte Resorption über die geschädigte Darmmukosa (2). Hinzu kommt, dass bei (chronischen) entzündlichen Prozessen die systemische Eisenhomöostase gestört ist und nicht genügend Eisen zur Verfügung steht (11). Das Peptidhormon Hepcidin spielt dabei eine zentrale Rolle: Bei entzündlichen Erkrankungen wird die Hepcidin-Synthese stimuliert. Hepcidin wiederum induziert einen Abbau des membranständigen Eisentransporters Ferroportin, sodass die Freisetzung aus den Speichern und die Eisenaufnahme im Dünndarm deutlich verringert werden (Hepcidin-Block). Als negative Folge für den Patienten können sich zunächst ein Eisenmangel und schließlich eine Anämie entwickeln. Man spricht dann von einer Anämie der chronischen Erkrankung (11, 13).

Eisenmangel äußert sich in vielerlei Symptomen

Eisen erfüllt im Organismus zahlreiche Funktionen. Folglich zeigt ein Eisenmangel vielgestaltige Auswirkungen, die die Patienten im Alltag stark beeinträchtigen können. Mögliche Symptome sind Erschöpfung, Fatigue, kognitive Einschränkungen, Kopfschmerzen sowie Störungen der Schleimhaut-regeneration (12). Da Symptome wie Fatigue und eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit auch häufige Begleiter von CED sind, besteht die Gefahr, den Eisenmangel zu übersehen (14). Bleibt der Eisenmangel unbehandelt, kann der Weg in die Eisenmangelanämie führen (12, 15). Diese ist bei den ohnehin krankheitsbedingt belasteten Patienten mit einer Reduktion der Lebensqualität verbunden und zudem mit erhöhten Hospitalisierungsraten assoziiert (2). „Wir sind als Gastroenterologen häufig mit Eisenmangel konfrontiert: die Patienten sind erschöpft und schwach, ihre Lebensqualität wird durch das Eisendefizit zusätzlich beeinträchtigt. Dieser Belastung müssen wir entgegenwirken, indem wir den Eisenmangel behandeln“, appellierte Schilling.

Klare Empfehlungen zur Diagnostik und Behandlung von Eisenmangel(-Anämie) umsetzen

Nationale sowie internationale Leitlinien (2, 4, 5) sprechen Empfehlungen zur Diagnostik sowie zur Behandlung von Eisenmangel(-Anämie) bei CED-Patienten aus. Dazu zählen die Konsensusguideline der European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO)2 sowie die S3-Leitlinien (4, 5) der DGVS. So sollte bereits initial eine Blutbilddiagnostik vorgenommen werden, die die Kontrolle des Eisenhaushaltes einschließt (4, 5). Durch wenige Laborparameter sind Eisenmangel oder -Anämie effizient und einfach festzustellen: Neben dem Blutbild sind insbesondere Transferrinsättigung (TSAT), Serum-Ferritin, C-reaktives Protein (CRP) und Hämoglobin (Hb) entscheidende Parameter (4, 12). Dabei stellt die TSAT als Parameter für die Versorgung aller Eisen-abhängigen Funktionen, wie z.B. der Erythropoese (13), einen entscheidenden diagnostischen Parameter für die Bestimmung des Eisenmangels dar (12). Die Bestimmung des Entzündungsmarkers CRP ist für die richtige Interpretation des Serum-Ferritins von Bedeutung, welches bei Vorliegen einer Entzündung (falsch positiv) erhöht sein kann (11). Ein Eisendefizit bei CED ist abhängig vom Entzündungsgrad definiert: Für Patienten ohne klinische, endoskopische oder biochemische Anzeichen für eine aktive CED gilt ein Serum-Ferritin-Wert von < 30 μg/l als Kriterium für Eisenmangel. Bei aktivem Verlauf weist auch eine Konzentration zwischen 30-100 µg/l auf ein Eisendefizit hin. Liegt die TSAT bei < 20% bei gleichzeitigem Serum-Ferritin > 100 µg/l, ist dies indikativ für eine Anämie der chronischen Erkrankung (2, 11).
Um das Befinden der chronisch Kranken positiv zu beeinflussen, empfiehlt der ECCO-Konsensus bei allen CED-Patienten mit manifester Eisenmangelanämie die Eisensubstitution (2). Diese kann jedoch auch bereits bei isoliertem Eisenmangel sinnvoll sein (16). Ziel der Therapie ist die Restitution der Eisenspeicher und die Normalisierung des Hämoglobin (Hb)-Wertes (2, 11). Schilling betonte, dass es wichtig sei, den Eisenmangel so früh wie möglich zu behandeln, um eine Anämie zu vermeiden. Allerdings müssten die Empfehlungen in der Praxis noch konsequenter umgesetzt werden. So erhalten etwa 50% der CED-Patienten mit Eisenmangelanämie keine Substitution (17).

Eisen ist nicht gleich Eisen

Prinzipiell stehen orale und intravenöse Eisenpräparate zur Verfügung. Die ECCO empfiehlt eine i.v. Eisengabe bei CED-Patienten mit klinisch aktiver Erkrankung, Unverträglichkeit von oralem Eisen, bei Hb-Werten < 10 g/dl sowie bei Therapien mit Erythropoese-stimulierenden Agentien (2). Ähnliche Empfehlungen enthalten die aktuellen S3-Leitlinien zur Behandlung von Colitis ulcerosa (4) bzw. M. Crohn (5). Sie nennen zusätzlich Nichtansprechen auf orales Eisen (4, 5) oder auch die Patientenpräferenz4 als Indikationen für eine i.v.-Eisengabe. Neben generellen Einschränkungen, wie möglichen gastrointestinalen Unverträglichkeiten (18), kann die orale Eisensubstitution speziell bei CED-Patienten durch verminderte Resorption über die geschädigte Darmmukosa (2) und den durch die Entzündung geschuldeten Hepdicin-Block beeinträchtigt sein (13). Studiendaten deuten zudem darauf hin, dass nicht resorbiertes Eisen im Darmlumen zu potenziell schädlichen Veränderungen der Darmmikrobiota und zu einer Zunahme der intestinalen Entzündungsaktivität führen kann (11, 14, 19). Durch die erhöhte Entzündungsaktivität im Darmlumen wird wiederum die Resorption weiter eingeschränkt. In Summe könnten sich all diese Veränderungen auch auf die Krankheitsaktivität der CED auswirken (14).
Demgegenüber wird eine i.v. Eisentherapie von CED-Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber oralem Eisen im Allgemeinen besser vertragen (10) und ist effektiver (2, 3, 20). Einer Befragung von 631 CED-Patienten zufolge führte sie zudem zu mehr Lebensqualität und Zufriedenheit (15).

Studien zeigen: Verbesserung der Lebensqualität durch i.v. Eisencarboxymaltose

Unter den verfügbaren i.v. Eisenpräparaten weist Eisencarboxymaltose (ferinject®) einige Besonderheiten auf, von denen Ärzte und Patienten im Praxisalltag profitieren können. Die dextranfreie Eisencarboxymaltose lässt sich in einer Dosis von bis zu 1.000 mg pro Applikation über einen kurzen Zeitraum (15 Min. Applikation + 30 Min. Nachbeobachtung) verabreichen (21). „Die unkomplizierte Berechnung der benötigten Eisenmenge sowie die Möglichkeit der hohen Dosierung bei Eisencarboxymaltose vereinfachen die Anwendung in der täglichen Praxis“, erläuterte von Arnim.
Evidenzbasierte, klinische Studiendaten belegen den Nutzen der Gabe von Eisencarboxymaltose bei CED-Patienten mit Eisenmangelanämie (6-9) – sowohl im Vergleich zu Placebo6 als auch zu i.v. Eisensucrose (7). Die i.v. Eisengabe führte innerhalb von 12 Wochen bei einem Großteil der Patienten zur Normalisierung der Hb-Werte und zu einer Verbesserung der Lebensqualität (7).

Die Experten waren sich einig: Moderne CED-Therapie muss den Eisenstatus der Patienten im Blick haben und mit einer entsprechenden Therapie darauf reagieren, um die Lebensqualität der Patienten soweit wie möglich zu verbessern.

Quelle: Vifor Pharma

Literatur:

(1) Stein J, Dignass AU. Management of iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease – a practical approach. Ann Gastroenterol 2013; 26: 104–113.
(2) Dignass AU, et al. European Consensus on the Diagnosis and Management of Iron Deficiency and Anaemia in Inflammatory Bowel Diseases. J Crohns Colitis 2015; 9: 211–222.
(3) Cappellini MD, et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am J Hematol 2017; 92: 1068–1078.
(4) Kucharzik T, et al. S3-Leitlinie – Colitis ulcerosa. Mai 2018. AWMF-Registernr. 021–009.
(5) Preiß JC, et al. Aktualisierte S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des M. Crohn“ 2014. AWMF-Registernr. 021/003.
(6) Evstatiev R, et al. Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 269–277.
(7) Evstatiev R, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterol 2011; 141: 846–853.
(8) Kulnigg S, et al. Novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT®) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1182–1192.
(9) García-Lopez S, et al. High-dose intravenous treatment in iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease: early efficacy and impact on quality of life. Blood Transfus 2016; 14: 199–205.
(10) Aksan A, et al. Systematic review with network meta-analysis: comparative efficacy and tolerability of different intravenous iron formulations for the treatment of iron deficiency anaemia in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45: 1303–1318.
(11) Martin J, et al. Current evaluation and management of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 11(1): 19–32.
(12) Reinisch W, et al. State of the iron: How to diagnose and efficiently treat iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013; 7: 429–440.
(13) Metzgeroth G, Hastka J. Eisenmangelanämie und Anämie der chronischen Erkrankung. Internist 2015; 56: 978–988.
(14) Niepel D, et al. Practical guidance for the management of iron deficiency in patients with inflammatory bowel disease. Ther Adv Gastroenterol 2018; 11: 1–16.
(15) Danese S, et al. Anaemia from a patient perspective in inflammatory bowel disease: results from the European Federation of Crohn’s and Ulcerative Colitis Association’s online survey. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26(12): 1385–1391.
(16) Gomollón F, Gisbert JP. Current management of iron deficiency anemia in inflammatory bowel diseases: A practical guide. Drugs 2013; 73: 1761–1770.
(17) Blumenstein I, et al. Current practice in the diagnosis and management of IBD-associated anaemia and iron deficiency in Germany: The German AnaemIBD Study. J Crohn Colitis 2014; 8(10): 1308–1314.
(18) Santiago P. Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency: a clinical overview. Sci World J 2012; 2012: 846824.
(19) Kortman GA, et al. Nutritional iron turned inside out: intestinal stress from a gut microbial perspective FEMS Microbiol Rev 2014; 38: 1202–1234.
(20) Bonovas S, et al. Intravenous versus oral iron for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. Medicine 2016; 95(2): e2308.


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