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Medizin

26. Februar 2019 CF: Kombinationstherapie verbessert Lungenfunktion

Obgleich die Zystische Fibrose-Forschung in den letzten Jahrzehnten deutliche Fortschritte verzeichnen konnte, liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei nur 40 Jahren. In 2 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien konnten durch die Kombinationstherapie aus Tezacaftor/Ivacaftor mit Ivacaftor Verbesserungen der Lungenfunktion nachgewiesen werden.
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Zystische Fibrose (CF), auch Mukoviszidose, ist eine unheilbare Multisystemerkrankung, die autosomal rezessiv vererbt wird. Der für die Erkrankung typische zähe Schleim, der die Funktion der Lunge und anderer Organe stark beeinträchtigt, wird durch eine Fehlfunktion der Chloridkanäle bestimmter Körperzellen hervorgerufen, die nicht in der Lage sind, ausreichend Wasser in das umliegende Gewebe zu ziehen. Dadurch werden die Sekrete der Bronchien, der Bauchspeicheldrüse und anderer Organe zähflüssig, was zu unterschiedlichen Funktionsstörungen führt.

Vererbung

Jeder Mensch besitzt 2 Kopien des CFTR-Gens, das mit einer Wahrscheinlichkeit von 1:25 einen Defekt aufweist oder fehlt.  Sind beide Eltern Träger eines defekten CFTR-Gens, liegt das Risiko für das Kind an CF zu erkranken bei 1:4. Ist nur ein Elternteil Träger, wird das defekte CFTR-Gen vererbt, wodurch das Kind zwar selbst zum Träger wird, aber nicht erkrankt.

Der Defekt, bzw. das Fehlen des CFTR-Proteins führt dazu, dass der auf den Zellen liegende Schleim eine zähe, klebrige Konsistenz aufweist und so die Atemwege verstopft und das bakterielle Wachstum fördert. Dadurch kommt es wiederholt zu Infektionen und chronischen Entzündungen.

Medikamentöse Therapie

Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor soll die Funktion des CFTR-Proteins unterstützen und den Salz-Wasser-Haushalt in bestimmten Organen wie der Lunge verbessern. Tezacaftor wurde entwickelt, um die zelluläre Verarbeitung zu verbessern, damit CFTR-Proteine besser die Zellmembran erreichen können. Ivacaftor erhöht die CFTR Kanalöffnungswahrscheinlichkeit auf der Zelloberfläche.

Ergebnisse der Phase-III-Zulassungsstudien

In den Phase-III-Zulassungsstudien von Tezacaftor/Ivacaftor (SYMKEVI®) mit Ivacaftor (KALYDECO®) konnte eine statistisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion nachgewiesen werden. Die Kombination ist zur Behandlung von CF-Patieten ab 12 Jahren mit 2 Kopien der F508del-Mutation zugelassen. Es ist die erste Wirkstoffkombination in der EU, die zur Behandlung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Proteindefekts bei Patienten mit einer F508del-Mutation und eine von 14 weiteren Mutationen zugelassen ist.

Die Phase-III-Studien EVOLVE und EXPAND umfassten circa 750 Personen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter mit 2 Kopien der F508del-Mutation oder mit einer F508del-Mutation und einer zweiten Mutation, die mit einer Restaktivität des CFTR-Proteins assoziiert war (2,3). In beiden Studien erfuhren Patienten, die mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, statistisch signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion gegenüber dem Ausgangswert, gemessen an der Einsekundenkapazität in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (2,3). In der EVOLVE-Studie war außerdem eine signifikante Reduktion des Risikos für pulmonale Exazerbationen vs. Placebo nachweisbar bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind (- 35 %).

Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 10%) waren Kopfschmerzen (14% gegenüber 12% unter Placebo) und Nasopharyngitis (12% gegenüber 10% unter Placebo) (1). Diese wurden in einer gepoolten Analyse der Phase-III-Studien identifiziert (1).

sm
 

Quelle: Pressegespräch „Auf dem Weg von der symptomatischen Therapie zur Heilung: Wo stehen wir heute bei der Behandlung von Mukoviszidose?“, 15.02.2019, Berlin; Vertex

Literatur:

(1) Taylor-Cousar, J.L., Munck, A., McKone E.F. Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. New England Journal of Medicine. 2017. Vol. 377: 2013-2023.
2) Rowe, S.M, Daines, C, Ringshausen, F.C. Tezacaftor–Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. New England Journal of Medicine. 2017. Vol. 377: 2024-2035
(3) SYMKEVI. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Online verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/symkeviepar-product-information_de.pdf, Letzter Zugriff: Januar 2019.


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