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Medizin

25. März 2020 CU und MC: Studiendaten zu Vedolizumab als First-Line-Biologikum

Die verschiedenen Aspekte, die bei der Wahl eines First-Line-Biologikums zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Formen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) zu berücksichtigen sind, diskutierten Experten anlässlich des diesjährigen Kongresses der European Crohn's und Colitis Organisation (ECCO). Sie präsentierten hierzu aktuelle Studiendaten in Bezug auf die Zulassungsstudien, die den Einsatz des α4β7-Integrin-Antagonisten Vedolizumab (Entyvio®)* als First-Line-Biologikum bei CU und MC unterstützen (1-6). Ein weiteres Thema war die „multilayered remission“ als Therapieziel bei CU und MC. Nach Meinung der Experten sollte neben der Symptomkontrolle eine histologische und mukosale Heilung – bei MC zusätzlich eine transmurale Heilung – sowie eine Verbesserung des fäkalen Calprotectins erzielt werden.
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Für die Wahl eines First-Line-Biologikums in der CED-Therapie sind verschiedene Aspekte relevant, zumal es sich um eine lebenslange Behandlung handelt, erklärte Prof. Stefan Schreiber, Kiel. Man müsse beachten, welchen Einfluss das Biologikum auf den Erfolg von zukünftigen Therapien haben könnte. Zudem sollten Krankheitsdauer und -schwere in die Überlegungen miteinbezogen werden, denn beides wirke sich möglicherweise auf die Effektivität eines Medikamentes aus. Und für den Patienten spiele zunehmend die Sicherheit der Therapie eine Rolle. Um zu entscheiden, welches Biologikum wann bei CED am besten eingesetzt werden sollte, liefern die Studiendaten zu Wirksamkeit und Sicherheit der Biologika – als First- und Second-Line-Therapie sowie im Vergleich untereinander – klare Hinweise, erläuterte Prof. Brian Bressler, Vancouver/Kanada.

Wirksamkeit von Vedolizumab bei Biologika-naiven Patienten bestätigt

Für Vedolizumab wurde die Wirksamkeit bei der Behandlung von CU und MC in den Zulassungsstudien gezeigt – bei CU erzielten dabei die Anti-TNFα-naiven Patienten im Vergleich zu Anti-TNFα-Vorbehandelten bezüglich klinischer Remission und Mukosaheilung bessere Ergebnisse, so Bressler (1, 8). Bei MC kam es unter Vedolizumab bei den Anti-TNFα-naiven Patienten zu einem gleichen CDAI (Crohn’s disease activity index)-100-Ansprechen wie in der Gesamtpopulation (3). Eine frühe symptomatische Verbesserung, die bereits ab Woche 2 zu sehen war, fiel bei Anti-TNFα-Naiven stärker aus als bei Anti-TNFα-Vorbehandelten (4).
Für MC wurde die Wirksamkeit von Vedolizumab hinsichtlich endoskopischer und histologischer Heilung in der Phase-IIIb-Studie VERSIFY über 52 Wochen bestätigt (5). Auch hier wiesen die Anti-TNFα-naiven Patienten höhere Raten auf als Anti-TNFα-Vorbehandelte. Eine vollständige Mukosaheilung zeigte sich bei 28,1% der Anti-TNFα-Naiven in Woche 52 (5). Darüber hinaus ergab sich bei kürzerer Krankheitsdauer (< 3 Jahre) häufiger eine endoskopische Remission (5).

Vedolizumab vs. Adalimumab bei Patienten mit aktiver CU

Wichtige Erkenntnisse zur First-Line-Biologikatherapie bei CU habe die VARSITY-Studie geliefert, so Bressler. Die Head-to-Head-Studie verglich mit Vedolizumab und dem TNFα-Blocker Adalimumab erstmals 2 zugelassene Biologikatherapien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU, wobei maximal 25% Anti-TNFα-vorbehandelt waren (2). Für Vedolizumab ergab sich eine Überlegenheit gegenüber Adalimumab in der Gesamtpopulation in Hinblick auf klinische Remission** in Woche 52 und Mukosaheilung*** in Woche 52 (31,3% vs. 22,5%; p=0,006 bzw. 39,7% vs. 27,7%; p < 0,001). Der Unterschied bei der klinischen Remission zwischen Vedolizumab und Adalimumab blieb über die ganze Studiendauer erhalten. Bei den Anti-TNFα-Naiven erreichten in Woche 52 ebenfalls mehr Vedolizumab- als Adalimumab-Patienten eine klinische Remission bzw. eine Mukosaheilung (34,2% vs. 24,3% bzw. 43,1% vs. 29,5%) (2). Diese Ergebnisse sprächen für den Einsatz von Vedolizumab als First-Line-Biologikum, betonte Bressler.

Günstiges Sicherheitsprofil als First-Line-Biologikum

Ein zusätzlicher wichtiger Punkt für die Wahl eines Biologikums als First-Line-Therapie sei laut Bressler die Frage, ob als Second-Line eingesetzte TNFα-Inhibitoren oder Vedolizumab dann noch wirksam seien. „Die Analyseergebnisse von Real-World-Daten lassen darauf schließen, dass Vedolizumab als First-Line-Biologikum bei CU und MC keinen Einfluss auf die Wirksamkeit einer nachfolgenden Anti-TNFα-Therapie hat“, berichtete Bressler (6).
Für den Patienten ist neben schneller Symptomfreiheit und Wiederherstellung der Lebensqualität die Sicherheit eines Medikamentes wichtig für die Therapieentscheidung. „Das darmselektiv wirkende Vedolizumab weist ein günstiges Sicherheitsprofil auf“, so Bressler (9). Bestätigt wurde dies auch durch die Real-World-Daten des US-amerikanischen VICTORY-Konsortiums: Unter Vedolizumab-Monotherapie traten signifikant weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und numerisch weniger schwerwiegende Infektionen auf als unter Anti-TNFα-Monotherapie (10). Die EVOLVE-Studie untersuchte die Sicherheit des Integrin-Antagonisten als First-Line-Biologikum bei CU und MC, berichtete Bressler weiter. Die mit Vedolizumab behandelten Patienten hatten ein geringeres Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende Infektionen als Patienten, die eine Anti-TNFα-Therapie erhalten hatten (11).
Auf Basis der vorliegenden Daten sehe er Vedolizumab als First-Line-Biologikum sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn, resümierte Bressler.
 

Therapieziel „multilayered remission“ bei CED

Treat-to-Target ist die Behandlungsstrategie bei CED, die zunehmend über Zeit und die Therapieziele bestimmt werde, erklärte Prof. Subrata Ghosh, Birmingham/UK. Das heißt, es sollte möglichst schnell innerhalb eines Jahres eine „multilayered remission“ – vor allem mit Einbezug der klinischen, endoskopischen und histologischen Remission – erreicht werden. Bei MC komme noch die transmurale Heilung dazu. Aufgrund der Fortschritte in der CED-Behandlung könne heute eine „mulitlayered remission“ erzielt werden. Jedoch würde die histologische Heilung bei CU und MC sowie die transmurale Heilung bei MC noch nicht als feste Therapieziele betrachtet (12), auch wenn beide mit günstigen Langzeit-Ergebnissen assoziiert seien (13, 14).

Auch histologische Remission anstreben – bei CU und MC

Bei CU führt eine endoskopische Remission, wenn sie bereits bei der ersten endoskopischen Untersuchung nach Behandlungsbeginn gesehen wird, zu verbesserten Langzeit-Ergebnissen u a. bei klinischer Remission und anhaltender Mukosaheilung (15). Wichtig sei aber auch das Erreichen einer histologischen Remission, da eine mukosale Entzündung bei CU-Patienten u.a. das kolorektale Tumorrisiko erhöhe, so Ghosh (16).
Laut Prof. Bruce Sands, New York/USA, konnte für Vedolizumab in VARSITY eine hohe Wirksamkeit bei den einzelnen Aspekten der multilayered Remission gezeigt werden (2). In VARSITY wurde auch die Histologie anhand von Geboes-Score (GS) und Robarts-Histopathologie-Index (RHI) genauer untersucht: Unter Vedolizumab wurde eine minimale histologische Krankheitsaktivität (GS < 3,2, RHI < 5) sowohl in Woche 14 als auch in Woche 52 häufiger nachgewiesen als unter Adalimumab. Die Gruppe der Vedolizumab-Patienten erreichte ebenfalls häufiger eine vollständige histologische Remission in Woche 52 (GS < 2, RHI < 3) (2).
Auch bei MC könnte eine Mukosaheilung bis in tiefere Schichten ein Therapieziel werden, ergänzte Ghosh. Studien hätten gezeigt, dass eine transmurale Heilung häufiger zu kortikosteroidfreier Remission und seltener zu Rezidiven führte als „nur“ eine Mukosaheilung (14). Zudem sei die transmurale Heilung mit verbesserten Langzeit-Ergebnissen hinsichtlich Operationen, Hospitalisierung und Therapieeskalation assoziiert (17). Das fäkale Calprotectin eigne sich gut zum Verlaufsmonitoring der Krankheitsaktivität bei beiden Erkrankungen, erläuterte Sands.

Früher Einsatz bei MC kann Outcome verbessern

„Der Schlüssel, um die Krankheitsprogression bei MC zu verlangsamen, bleibt der frühe Einsatz einer effektiven Behandlung“, erklärte Prof. Jean-Frédéric Colombel, New York/USA. Als Beispiel nannte er die Real-World-Daten des VICTORY-Konsortiums, denen zufolge ein früher Beginn der Vedolizumab-Therapie bei MC zu besseren klinischen Ergebnissen führte: Patienten, die im frühen Krankheitsstadium (≤ 2 Jahre) mit Vedolizumab behandelt wurden, erreichten signifikant häufiger eine klinische Remission, eine kortikosteroidfreie Remission sowie eine endoskopische Remission als Patienten, bei denen Vedolizumab erst nach einer Krankheitsdauer von mehr als 2 Jahren begonnen wurde (18).
Insgesamt seien noch klare, validierte Definitionen der verschiedenen Endpunkte der multilayered Remission sowie prospektive Langzeit-Studien notwendig, um die Behandlungsstrategien noch mehr auf den einzelnen Patienten zuschneiden zu können, so Ghosh abschließend.

* Vedolizumab ist zugelassen für erwachsene Patienten mit mittelschwer bis schwer aktiven Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, bei denen konventionelle Therapien oder Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten versagt haben, die darauf nur unzureichend ansprechen oder bei denen eine Unverträglichkeit vorliegt (7).
** Primärer Endpunkt klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤ 2 und kein einzelner Subscore > 12
*** Sekundärer Endpunkt Mukosaheilung (in der Veröffentlichung im NEJM als endoskopische Besserung bezeichnet): endo-skopischer Mayo-Subscore ≤ 12

Quelle: Takeda

Literatur:

(1) Feagan B et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15: 229-239.
(2) Sands BE et al. N Engl J Med. 2019; 381: 1215-1226 inkl. Suppl. Appendix.
(3) Sands BE et al. Gastroenterology 2014; 147(3): 618-627.
(4) Feagan B et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(1): 130-138.e7.
(5) Danese S et al. Gastroenterology 2019; 157(4): 1007-1018.
(6) Bressler B et al. United European Gastroenterology Week (UEGW) 2019, Barcelona, Spanien. Poster.
(7) Fachinformation Entyvio®, Stand: Februar 2019.
(8) Sandborn W et al. N Engl J Med 2013; 369(8): 711-721.
(9) Colombel JF et al. Gut 2017; 66(5): 839-851.
(10) Lukin D et al. Digestive Disease (DDW) 2018; Washington, USA. Abstract 277.
(11) Yarur A et al. United European Gastroenterology Week (UEGW) 2019, Barcelona, Spanien. OP005
(12) Peyrin-Biroulet L et al. Am J Gastroenterol 2015; 110: 1324-1338.
(13) Bhattacharya S, Cross RK. Inflamm Bowel Dis 2019; 25: 1729-1730. doi.org/10.1093/ibd/izz177
(14) Castiglione F et al. Aliment Phamacol Ther 2019; 49: 1026-1039.
(15) Shah SC et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 1245-1255 e8.
(16) Flores BM et al. Gastroenterol Endosc 2017; 86 1006-1011.
(17) Fernandes SR et al. Inflamm Bowel Dis 2017; 23: 1403-1409.
(18) Faleck DM et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 2497–2505 e1.


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