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Medizin

27. Juni 2019 Colitis ulcerosa: Aktuelle Real-World-Daten zu Tofacitinib

Aufgrund seines schnellen Wirkeintritts, der langanhaltenden Wirksamkeit und der oralen Darreichungsform stellt der Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib eine wichtige Therapieoption für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) dar. Knapp ein Jahr nach EMA-Zulassung von Tofacitinib in der Indikation CU zog Prof. Dr. Carsten Büning, Berlin, daher eine positive Bilanz. Im Rahmen eines Webinars berichtete der Gastroenterologe von eigenen Erfahrungen mit dem „small molecule“ und stellte aktuelle Daten der diesjährigen Digestive Disease Week® (DDW) in San Diego sowie vom Kongress der European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) in Kopenhagen vor. Neben neuen Analysen der zulassungsrelevanten OCTAVE-Studien zeigen auch aktuelle Real-World-Daten die Wirksamkeit von Tofacitinib bei Patienten mit CU.
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Mehrheit erreicht Remission unter Tofacitinib

Eine bei der DDW präsentierte Subanalyse zur Wirksamkeit  aus der offenen, noch laufenden Verlängerungsstudie OCTAVE Open zeigte, dass Patienten, die nach der 52-wöchigen Erhaltungstherapie der Phase III-Studie OCTAVE Sustain zwar ein klinisches Ansprechen, aber noch keine Remission erreichten, von einer weiteren Behandlung mit Tofacitinib (Xeljanz®) 10 mg BID profitieren (1). Diese Subgruppe an Patienten (n=82) waren in OCTAVE Sustain entweder mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich (BID), 10 mg BID oder Placebo behandelt worden. Unter der Weiterbehandlung mit Tofacitinib 10 mg BID in der offenen Verlängerungsstudie konnte das klinische Ansprechen nach 2 Monaten (bei 89% der Patienten) und nach 24 Monaten (bei 69,5%) aufrechterhalten werden. Eine Remission erreichten zusätzlich nach 2 Monaten 58,5% und nach 24 Monaten 57,6% der Patienten. „Über 50% der Patienten mit CU, die die Erhaltungsstudie mit klinischem Ansprechen abgeschlossen hatten, erreichten unter Tofacitinib 10 mg BID somit eine Remission innerhalb von 2 Monaten. Insbesondere die hohen Remissionsraten der Placebo-Patienten der Erhaltungsstudie, die in der Verlängerungsstudie erstmalig mit Tofacitinib behandelt wurden, sind überzeugend”, betonte Büning. Die Wirksamkeit war unabhängig davon, ob die Patienten zuvor auf einen TNF-Inhibitor angesprochen hatten oder nicht. Das Sicherheitsprofil für diese Subgruppe entsprach vorherigen Analysen aus dem OCTAVE-Programm.

Sicherheitsdaten bis zu 5,4 Jahren

„Für Tofacitinib bei CU liegen Sicherheitsdaten aus den klinischen Studien bis zu 5,4 Jahren vor, die ein insgesamt gutes Verträglichkeitsprofil zeigen“ (2), fuhr Büning fort. Für die Analyse wurden Daten von insgesamt 1.157 Patienten mit CU aus dem OCTAVE-Studienprogramm, die Tofacitinib 5 oder 10 mg BID erhielten, ausgewertet. Mit Datenschnitt vom November 2017 entspricht das einer Tofacitinib-Exposition von 2.050,5 Patientenjahren. 83% der Patienten erhielten die höhere Dosierung von Tofacitinib 10 mg BID. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) betrafen Nasopharyngitis (20,0%), eine Verschlechterung der CU (22,3%) und Kopfschmerzen (11,8%). 7,7% der Patienten unterbrachen vorübergehend die Therapie oder mussten die Dosis aufgrund von UE reduzieren. Verglichen mit einem früheren Datenschnitt zur Analyse der Sicherheit in der Gesamt-Kohorte stiegen die Inzidenzraten für UE von besonderem Interesse, wie schwere Infektionen, Herpes Zoster, kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen, mit längerer Exposition nicht an. Für Herpes Zoster zeigte sich ein Dosis-abhängiges Risiko unter der Behandlung mit Tofacitinib. Generell erklärte Büning zum Herpes Zoster, dass die Patienten über das erhöhte Risiko aufzuklären seien. Die Verläufe seien jedoch oft mild und gut behandelbar. Auch lohne es sich, die Möglichkeit einer Impfung in Betracht zu ziehen.

Beschränkung bei Risiko für Thromboembolie

Im Kontext der aktuellen Sicherheitsdaten verwies Büning ausdrücklich auf eine aktuelle Beschränkung beim Einsatz von Tofacitinib 10 mg BID bei Patienten mit Risikofaktoren für Thromboembolien, die sich durch den Rote-Hand-Brief vom Mai 2019 ergibt (3). „Dies muss von den behandelnden Ärzten unbedingt zur Kenntnis genommen werden“, betonte Büning.   

Wirksamkeit auch unter niedrigerer Tofacitinib-Dosierung

Die empfohlene Dosis zur Einleitung der Therapie mit Tofacitinib beträgt laut Fachinformation 10 mg BID oral über einen Zeitraum von 8 Wochen und 5 mg BID für die Erhaltungstherapie (4). „Für die Patienten ist es natürlich wichtig, dass die Dosisreduktion nicht mit einem Wirkverlust einhergeht und das wird auch bei uns Ärzten nachgefragt”, erklärte Büning. Dass ein solches Therapiemanagement vielfach funktioniert, zeigen auf der DDW präsentierte Daten der Verlängerungsstudie OCTAVE Open: In einer Post-hoc-Analyse wurden CU-Patienten (n=76) untersucht, die nach Abschluss der 52-wöchigen Erhaltungstherapie in OCTAVE Sustain unter Tofacitinib 10 mg BID eine Remission erreicht hatten und im Rahmen der Verlängerungsstudie auf 5 mg BID umgestellt wurden (5). Bei den meisten dieser Patienten konnte die Remission auch in der niedrigeren Dosierung bis zum Monat 12 (82%) und Monat 24 (76%) aufrechterhalten werden. Der Erhalt der Remission nach der Dosisreduktion war bei Patienten mit einer Remission ≥6 Monate vor der Dosisreduktion numerisch wahrscheinlicher als bei Patienten in Remission für <6 Monate vor der Dosisreduktion.

Hämatologische Laborwerte geringfügig verändert

Hämatologische Laborwerte sind unter Tofacitinib nur geringfügig verändert, wie eine bei der DDW vorgestellte Analyse zeigte (6). Es wurden 2 Kohorten analysiert: Eine Induktionskohorte bestand aus Patienten, die in der Phase II und den beiden Induktionsstudien (OCTAVE Induction I und II) der Phase III für 8 Wochen Tofacitinib 10 mg BID (n=938) vs. Placebo (n=282) erhielten. Analysiert wurde auch eine Erhaltungskohorte mit Patienten der Erhaltungsstudie, die Tofacitinib 10 mg (n=195) und Tofacitinib 5 mg (n=198) BID vs. Placebo (=198) über 52 Wochen erhielten. In beiden Kohorten führte Tofacitinib zwar zu kleineren Veränderungen des Hämoglobinspiegels, der absoluten Lymphozytenzahl (ALC), der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) und Thrombozytenzahl. Aber die Behandlung schien nicht mit einem erhöhten Risiko einer Verringerung des Hämoglobins im Vergleich zu Placebo verbunden zu sein. Es gab keine Dosisabhängigkeit bei Anämie, Lymphopenie oder Neutropenie. Ein Abbruch der Therapie mit Tofacitinib aufgrund von Laboranomalien war gering.

ECCO-Kongress: Real-World-Daten aus den USA und Frankreich

Eine retrospektive multizentrische Analyse mit Daten aus dem US-amerikanischen Praxisalltag, die beim ECCO präsentiert wurde, zeigt, dass Tofacitinib auch im Real-World-Setting wirksam ist. In dieser Studie schien die Vortherapie einen Einfluss auf die Effektivität auszuüben: Das klinische Ansprechen war bei vorheriger Biologika-Therapie verglichen mit TNF-naiven Patienten reduziert (7).Dass Tofacitinib jedoch auch bei einer hochselektierten, refraktären (Versagen auf TNF-Inhibitoren und/oder Vedolizumab) Patientenpopulation erfolgreich eingesetzt werden kann, zeigen Real-World-Daten aus Frankreich (8). Bei 41% dieser mit Biologika vorbehandelten Patienten kam es unter Tofacitinib 10 mg BID zu einem klinischen Ansprechen. Von diesen Patienten mit einem Ansprechen erreichten in dieser Studie 32% eine steroidfreie klinische Remission in Woche 24. Eine Kolektomie konnte in Monat 6 bei mehr als 75% der Patienten vermieden werden, wie Büning erläuterte.

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Chirorean MV et al. Efficacy and safety of open-label treatment with tofacitinib 10 mg twice daily in patients with ulcerative colitis with clinical response, but not remission, after 52 weeks of maintenance therapy: data from the OCTAVE studies. DDW 2019, OP798.
(2) Sandborn WJ et al. Tofacitinib for the treatment of ulcerative colitis: up to 5.4 years of safety data from global clinical trials. DDW 2019, Poster Tu1717.
(3) https://media.gelbe-liste.de/documents/rote-hand-brief-xeljanz1.pdf
(4) Fachinformation Xeljanz®, Stand November 2018.
(5) Rubin DT et al. Maintenance of efficacy following tofacitinib dose reduction in patients with ulcerative colitis in remission. DDW 2019, Tu1721.
(6) Lichtenstein GR et al. Analysis of hematological changes in tofacitinib-treated patients with ulcerative colitis across induction and maintenance studies. DDW 2019, Tu1752.
(7) Ungaro R et al. Real-world effectiveness of tofacitinib in ulcerative colitis: a multi-centre study, ECCO 2019, P344.
(8) Lair-Mehiri L et al., Real-world tofacitinib effectiveness and safety in patients with refractory ulcerative colitis P715, ECCO 2019.


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