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Medizin

15. Dezember 2019 Colitis ulcerosa: JAK-Inhibitor Tofacitinib in aktualisierte S3-Leitlinie aufgenommen

Der Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) hat Einzug in die aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa (CU) der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) gehalten. Demnach wird Tofacitinib – als zusätzliche verfügbare Therapie gleichberechtigt neben den Biologika – für CU-Patienten mit steroidrefraktärem und steroidabhängigem Erkrankungsverlauf, bei nicht-ausreichendem Ansprechen auf Thiopurine sowie bei primärem oder sekundärem Therapieversagen unter Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNFi) empfohlen (1). Durch das OCTAVE-Studienprogramm (2) liegt für Tofacitinib Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit vor – mit Daten von mittlerweile bis zu 5,5 Jahren Behandlungsdauer (3). Wie Experten erklärten, handelt es sich bei Tofacitinib um eine wichtige Erweiterung der Therapieoptionen bei mittelschwerer bis schwerer CU, deren Stellenwert durch die Aufnahme in die S3-Leitlinie unterstrichen wird.
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Fachinformation
Zum Zeitpunkt der letzten Aktualisierung der S3-Leitlinie Colitis ulcerosa im Mai 2018 war Tofacitinib noch nicht in Europa zugelassen. Nun ergaben sich wichtige Neuerungen in der Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa, die eine Aktualisierung notwendig machten und weshalb im November 2019 ein neues Update der Leitlinie in der Zeitschrift für Gastroenterologie erschienen ist1, wie Professor Dr. med. Torsten Kucharzik, Lüneburg, deutlich machte. „Gastroenterologen können sich nun an den aktuellen Empfehlungen orientieren und nun auch Tofacitinib bei verschiedenen Patientengruppen leitliniengerecht einsetzen”, so Kucharzik, der Erstautor der S3-Leitlinie ist.
 
Empfehlung bei steroidrefraktärem und bei steroidabhängigem Erkrankungsverlauf
 
Unter einer Steroidtherapie bei CU kann es zu einer Glukokortikoid (GC)-Abhängigkeit kommen, d.h. nach initialem Ansprechen tritt unter der Dosisreduktion von GC ein erneuter Schub auf. Andere Patienten weisen einen steroidrefraktären Erkrankungsverlauf auf, es kommt trotz intensiver GC-Therapie nicht zu einer klinischen Remission (4, 5). Tofacitinib wird nun als eine Option sowohl bei steroidrefraktärem als auch bei steroidabhängigem Verlauf empfohlen. Als „Ergänzung im Hintergrund“ wird dazu in der Leitlinie auf die Daten der drei OCTAVE-Studien verwiesen: Hier konnte die Wirksamkeit von Tofacitinib in den beiden 8-wöchigen Induktionsstudien Induction 1 und 2 (jeweils 10 mg Tofacitinib 2x täglich) sowie in der über 52 Wochen laufenden Erhaltungsstudie OCTAVE Sustain (5 oder 10 mg Tofacitinib 2x täglich) gezeigt werden (2). Mindestens 70% der dort eingeschlossenen Patienten hatten einen steroidrefraktären Krankheitsverlauf (6). Gleichzeitig wiesen aber auch viele Patienten einen steroidabhängigen Verlauf auf: Beim Studieneinschluss wurden noch über 45% der Patienten mit Steroiden behandelt. Bei der Aktualisierung der S3-Leitlinie bestand starker Konsens, dass bei Ansprechen auf die Tofacitinib-Therapie, diese weiter fortgesetzt werden sollte. Knapp 60% der Patienten, die zu Beginn der Erhaltungsstudie nach der Induktion in Remission waren, erreichten nach 52 Wochen unter 10 mg Tofacitinib 2x täglich eine steroidfreie Remission, die laut S3-Leitlinie ein erklärtes Therapieziel der CU ist (7).
 
Empfehlung bei nicht ausreichendem Ansprechen auf Thiopurine
 
Auch die Empfehlung, bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer CU, die nicht ausreichend auf die Behandlung mit Thiopurinen ansprechen, Tofacitinib als eine von verschiedenen Optionen einzusetzen, wird durch Studienergebnisse untermauert: In den beiden Induktionsstudien Induction 1 und Induction 2 waren auch Patienten eingeschlossen, die auf eine vorangegangene Therapie mit Azathioprin nicht angesprochen hatten – ca. 70% der Patienten in den OCTAVE-Studien zeigten ein Therapieversagen auf Azathioprin (2).
 
Empfehlung bei primärem und sekundärem Versagen auf eine TNFi-Therapie
 
Immerhin kommt es bei 19-58% der mit TNFi behandelten Patienten zu einem primären Therapieversagen, bei 17-22% zu einem sekundären Wirkverlust, hier vor allem durch die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern. Bei 19-40% der Patienten muss im Therapieverlauf die TNFi-Dosis erhöht werden (8, 9). Tofacitinib wird nun auch bei primärem und sekundärem Versagen auf die Behandlung mit einem TNFi empfohlen. In beiden Situationen hat der oral zu applizierende JAK-Inhibitor seine Wirksamkeit unter Beweis gestellt: In Induction 1 und 2 hatten jeweils über 50% der mit Tofacitinib behandelten Patienten eine vorangegangene TNFi-Therapie erhalten. Bei diesen schwer zu behandelnden Patienten führte die Behandlung mit Tofacitinib bei signifikant mehr Patienten zur Remission als Placebo. TNFi-naive Patienten profitierten noch etwas stärker von der Tofacitinib-Therapie als TNFi-erfahrene (2).
 
Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit über 5,5 Jahre
 
Um die Sicherheit und Verträglichkeit von Tofacitinib in der Langzeittherapie der mittelschweren bis schweren CU zu evaluieren, wurde im Oktober 2012 die noch laufende Verlängerungsstudie OCTAVE-Open initiiert, wie Prof. Dr. med. Axel Dignaß, Frankfurt am Main, erklärte. Aktuell liegen für die Verlängerungsstudie Daten von 944 CU-Patienten mit 2.004 (2). Patientenjahren und einem Behandlungszeitraum von bis zu 5,5 Jahren vor (3). „Diese neue Interimsanalyse zeigt keinen Anstieg der Inzidenzraten gegenüber früheren Auswertungen bezogen auf die unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse“ (10, 11), betonte Dignaß.
 
Insgesamt erhielten 944 Patienten mindestens eine Dosis Tofacitinib. Über 80% der Patienten wurden mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen umfassten Nasopharyngitis (20,3%), eine Verschlechterung der CU (19,5%) sowie eine Erhöhung der Creatin-Kinase (10,8%). Bei den unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse lagen die Inzidenzraten für schwere Infektionen bei 1,6 und für Herpes zoster bei 3,35. Für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) lagen die Inzidenzraten bei 0,15 und für Malignome (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC) bei 0,85 (3). Auch Daten zu venösen Thromboembolien (VTE) liegen vor: Im klinischen Entwicklungsprogramm von Tofacitinib bei CU, zeigten sich bei 1.157 untersuchten CU-Patienten Inzidenzraten von tiefen Venenthrombosen (TVT) mit 0,04 und von Lungenembolien (LE) mit 0,16 pro 100 Patientenjahre. 4 Patienten entwickelten eine LE und ein Patient eine TVT. Die Fälle betrafen Patienten, die überwiegend eine Dosierung von 10 mg 2x täglich erhalten hatten und begleitend zur CU weitere Risikofaktoren für VTE aufwiesen (12).
 
Aktuelle Stellungnahme des CHMP zu Tofacitinib
 
Nachdem in einer Post-Marketing-Safety-Studie (ORAL Surveillance) bei Patienten (≥ 50 Jahre) mit Rheumatoider Arthritis und mindestens einem begleitenden kardiovaskulären Risikofaktor eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien unter Tofacitinib 2x 10 mg täglich im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet wurde, gab es eine Überprüfung durch die europäische Arzneimittelagentur EMA, wie Dr. Thomas Meng, Pfizer, erläuterte. Anhand dieser Daten empfiehlt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) in seiner finalen Stellungnahme, dass Tofacitinib – unabhängig von der Dosis und Indikation – bei Patienten mit hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse mit Vorsicht angewendet werden sollte. Darüber hinaus empfiehlt die EMA, dass Patienten im Alter von über 65 Jahren aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos nur dann mit Tofacitinib behandelt werden sollten, wenn es keine geeignete alternative Behandlung gibt. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein hohes Risiko für Blutgerinnsel haben, soll die Erhaltungsdosis von 10 mg 2x täglich nicht verwendet werden, es sei denn, es gibt keine geeignete Behandlungsalternative (13).

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Kucharzik T, Dignass AU, Atreya R et al. Aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa. August 2019 – AWMF-Registriernummer: 021-009. Z Gastroenterol 2019; 57: 1321-1405; DOI 10.1055/a-1015-7265.
(2) Sandborn WJ et al. N Engl J Med. 2017 May 4; 376(18): 1723-1736.
(3) Lichtenstein CR et al. UEGW 2019; OP213.
(4) Gomollón F et al. J Crohns Colitis 2017; 11: 3-25.
(5) Harbord M et al. J Crohns Colitis 2017; 11: 769-784.
(6) Lichtenstein et al. UEGW Barcelona 2019, Poster 0386.
(7) Feagen GB et al. Poster 416, World Congress of Gastroenterology at the American College of Gastroenterology Annual Scientific Meeting, Orlando, FL, USA, October 13-18 2017.
(8) Gordon P et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015, 27: 804-812.
(9) Gisbert JP Aliment Pharmacol Ther 2015, 41: 613-623.
(10) Sandborn WJ et al. DDW 2019; TU1717.
(11) Lichtenstein GR et al. Am J Gastroenterol 2018; 113 (Suppl 1); Abs 571.
(12) Sandborn WJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2019; 50: 1068-1076.
(13) https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/xeljanz-article-20-procedure-ema-confirms-xeljanz-be-used-caution-patients-high-risk-blood-clots_en.pdf


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