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Medizin

29. Oktober 2020 Cystische Fibrose: Tiefgreifende Therapie des Proteindefekts zugelassen

Die Cystische Fibrose (CF, Mukoviszidose) manifestiert sich am auffälligsten in der Lunge, ist aber eine Multiorgankrankheit. Bislang wurde sie wesentlich symptomatisch behandelt, seit August 2020 aber steht eine Therapie zur Verfügung, welche die ihr zugrundeliegenden Proteindefekte adressiert. Der Pädiater Prof. Dr. med. Marcus A. Mall vom Mukoviszidose-Zentrum der Charité, Berlin, erklärte auf einem virtuellen Pressegespräch das Wirkprinzip und stellte die Zulassungsstudien vor.
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Erst die Aufklärung molekularer Mechanismen von CFTR-Mutationen, erklärt Mall, ermöglichte die Entwicklung gezielter Therapien zur Korrektur des CF-Basisdefekts. Im CFTR-Gen finden sich insgesamt über 2.000 unterschiedliche Mutationen. Allerdings ist die für die CF häufigste die F508del. Rund 90% aller CF-Patienten trägt diese Gen-Abberation auf mindestens einem Allel; 50% aller Patienten sind homozygot für F508del (1).
Die Behandlung der CF hat sich somit entwickelt von einer symptomatischen Therapie zu einer gezielten Medikation des CF-Basisdefekts, welcher sich in Form diverser Faltungsdefekte darstellt. Zur Korrektur dieses Defektes werden 2 prinzipielle Wirkprinzipien benötigt: die Korrektoren (Lumacaftor, Tezacaftor, Elexacaftor; Kaftrio®) sowie ein Potentiator (Ivacaftor; Kalydeco®).

Behandlung hetero- und homozygoter F508del-Mutation möglich

Diese Kombination, referiert der CF-Experte, wurde in einer ersten Studie an 403 CF-Patienten mit einer heterozygoten F508del-Mutation plus einer Minimalfunktions-Mutation im CFTR-Gen versus Placebo untersucht. Dabei konnte Verum die Lungenfunktion, gemessen wurde der FEV1, in Woche 24 um 14,3 Prozentpunkte gegenüber Placebo signifikant verbessern (p<0,001). Ferner fand eine Reduktion der Rate akuter Exazerbationen bis Woche 24 statt (HR=0,37; p<0,001). Damit konnte die Lebensqualität ebenfalls signifikant erhöht werden. Hinsichtlich der Sicherheit war die Kombi-Behandlung dem Placebo sogar tendenziell überlegen, betont der pädiatrische Lungenfacharzt. Das lag vermutlich daran, dass es Patienten unter der aktiven Medikation insgesamt deutlich besser ging (2).
In der zweiten Studie wurden CF-Patienten mit homozygoter F508del-Mutation, also einer Genveränderung auf beiden Allelen, untersucht. Sie hatten bereits ein duales Präparat mit Ivacaftor/Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor erhalten, und konnten sich nun durch den Switch auf das neue Therapieregime nochmals signifikant in zahlreichen Parametern wie der Lungenfunktion und der Lebensqualität verbessern (3).
 
Im August 2020 wurde daraufhin der Kombination Kaftrio® zusammen mit Kalydeco® die Zulassung für die Behandlung der CF bei Patienten ab 12 Jahren mit 2 F508del-Mutationen (F/F) oder einer F508del- Mutation und einer Minimalfunktions-Mutation (F/MF) erteilt.
Damit steht zum ersten Mal, fasst Mall zusammen, eine effektive Behandlung für einen großen Teil der CF-Patienten zur Verfügung, die den der Erkrankung zugrundeliegenden Proteindefekt adressiert. „Bei frühzeitiger Behandlung könnte, gemäß einer Modellrechnung, auch deren Lebenserwartung deutlich verlängert werden“, meint Mall.

Reimund Freye

Quelle: Virtuelles Pressegespräch: Die nächste Generation der CFTR-Modulation – Was bedeutet die neue Dreifachkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor für Menschen mit Cystischer Fibrose?, 16. Sept. 2020; Veranstalter: Vertex

Literatur:

(1) Bell SC et al., Lancet Respir Med 2020; 8(1): 65-124
(2) Middleton et al., N Engl J Med. 2019; 381(19):1809-19
(3) Heijerman HGM, et al. Lancet. 2019; 394(10212):1940-8


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