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Medizin

29. Mai 2012 Diabetesforscher: "Ohne Fettleber entwickelt sich kein Typ-2-Diabetes"

In der Pathogenese des Typ-2-Diabetes spielen die Fettleber und die Insulinresistenz des Gehirns eine zentrale Rolle. Die Adipositas steigert ebenfalls das Risiko, an einem manifesten Typ-2-Diabetes zu erkranken, ist aber nicht dessen Hauptursache. Immerhin besagen neue Erkenntnisse, dass vier von fünf Menschen mit Adipositas niemals an einem Typ-2-Diabetes erkranken. Für einen Fortschritt sorgten in den vergangenen Jahren die inkretinbasierten therapeutischen Optionen, welche die GLP-1-Analoga und die DPP-4-Inhibitoren zu bieten haben. Sie senken nicht nur zuverlässig die Blutzuckerwerte, sondern zeigen, zumindest im experimentellen Ansatz, zusätzlich günstige Effekte auf kardiovaskuläre Parameter. Deren klinische Relevanz wird derzeit in mehreren großen Outcome-Studien herausgearbeitet.
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Der klinischen Manifestation des Typ-2-Diabetes geht eine lange Phase voraus, in der sich komplexe pathophysiologische Muster ausbilden. Weil sich der Mensch den sich ändernden Umwelteinflüssen bekanntlich nur inadäquat anpasst, entsteht ein Ungleichgewicht zwischen Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch. Wie die Tübinger Forschergruppe um Professor Hans-Ulrich Häring anhand von MRI-Untersuchungen an Probanden im prädiabetischen Stadium herausfand, werden übermäßiges Essen und Bewegungsmangel maßgeblich von der Insulinresistenz des Gehirns gesteuert. Wer also fettsüchtigen Bewegungsmuffeln weiterhin Charakterschwäche unterstellt, macht sich schlicht und einfach des Mobbings schuldig, konstatierte der Endokrinologe Häring.

Adipositas und physische Inaktivität können ein prädiabetisches Milieu mit zahlreichen metabolischen Störungen erzeugen. Häring und Mitarbeiter fanden heraus, dass nicht nur eine metabolisch gutartige, sondern auch eine metabolisch bösartige Adipositas existiert. Beim malignen Phänotyp liegt eine ektopische Fettansammlung vor allem in der Leber vor. Und diese Fettleber manifestiert sich ebenfalls in einer metabolisch benignen und malignen Variante. Bei letzterer sind eine Insulinresistenz und eine Mikroinflammation nachzuweisen. Die metabolisch maligne Fettleber setzt Fetuin A frei, das in einer Wechselwirkung zwischen Fettgewebe und Skelettmuskulatur zur Insulinresistenz und zur Freisetzung von Zytokinen führt. Damit erhöht sich das Risiko, an Diabetes und kardiovaskulären Leiden zu erkranken. „Ohne Fettleber kein Diabetes“, lautete Härings dezidierte Schlussfolgerung.

Die Betazelle verliert an Masse und Funktion

Seit zehn Jahren ist laut Professor Juris Meier, Bochum, bewiesen, dass eine der Ursachen des Typ-2-Diabetes in einem Defizit an Betazellen zu suchen ist. So ist die Masse der Betazellen im Pankreas von Diabetikern um rund zwei Drittel niedriger als bei Nichtdiabetikern. Das Defizit ist mit einer erhöhten Apoptoserate zu erklären, die auf zu hohe Glukosewerte zurückzuführen ist. Somit sind gesteigerte Blutzuckerspiegel per se schädlich für die Betazellen. Dadurch wiederum wird die postprandiale Insulinsekretion eingeschränkt.

Auch die Adipositas treibt das Diabetesrisiko in die Höhe, jedoch lediglich um bis zu 20%. Gesichert ist, dass vier von fünf Adipösen niemals am Typ-2-Diabetes erkranken. „Die Adipositas ist also keinesfalls die Hauptursache des Diabetes, sondern lediglich ein Kofaktor, der den Insulinbedarf anhebt“, sagte Meier. An neugeborenen Ratten wurde der Beweis erbracht, dass sich durch die Gabe von GLP-1-Analoga und DPP-4-Hemmstoffen die Masse der Betazellen und damit auch deren Funktion wiederherstellen lässt. Dass der Verlust an Betazellen mit inkretinbasierten Medikamenten bis zu einem gewissen Ausmaß zu beheben ist, gilt unter den Experten als deutlicher Fortschritt. Allem Anschein nach kann also der Erhalt der Betazellmasse als realistisches Therapieziel angestrebt werden, meinte Meier.

Inkretine bieten auch kardiovaskuläre Effekte

Von den Inkretinen sind nach aktuellem Kenntnisstand auch günstige Effekte auf das kardiovaskuläre System zu erwarten, versicherte Professor Nikolaus Marx, Aachen. So stellte sich heraus, dass sich die endotheliale Dysfunktion des Typ-2-Diabetikers durch GLP-1-Analoga positiv beeinflussen lässt. Ob die Atherosklerose durch den DPP-4-Hemmer Sitagliptin (Januvia®) zurückgedrängt werden kann, wurde im Mäusemodell untersucht. Die erhoffte Reduktion der Atherosklerose blieb aber aus. Allerdings gelang es, mit Sitagliptin im APO/E-Mäusemodell den Gehalt von Makrophagen in atheromatösen Plaques zu verringern. Dadurch kam es zu einer Stabilisierung der Plaques.

Mit dem GLP-1-Analogon Liraglutid konnte im Mäusemodell die Größe des Infarktareals über 28 Tage reduziert werden. Die Infusion der Substanz sorgte bei Patienten mit Myokardinfarkt für eine signifikante Verbesserung der linksventrikulären Funktion. An Herzinsuffizienten in den NYHA-Stadien III/IV bewirkte die fünfwöchige Infusion eines Inkretins einen deutlichen Anstieg der Belastbarkeit. Welche klinische Relevanz diese Ergebnisse besitzen, wird derzeit in mehreren umfassenden Outcome-Studien eruiert.
kbf

Quelle: MSD-Symposium „GLP-1 360o“ anlässlich der 47. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG), Stuttgart, 16. Mai 2012


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